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前立腺癌は近年増加傾向にあり、欧米人男性の癌罹患率では第1位である。前立腺癌は男性ホルモンであるアンドロゲンによって増殖が促進されることから、治療には抗アンドロゲン剤が用いられる。しかしながら、前立腺癌はこのような治療の過程で抵抗性を獲得することが知られている。この抵抗性前立腺癌には現在有効な治療法が存在しない。
本研究員は、これまでにKLF5の活性制御によって抗アンドロゲン剤抵抗性前立腺癌の増殖を抑制できることを見いだしており、核内受容体ERリガンドを使用することで、低分子化合物によりKLF5の活性を制御し、抗アンドロゲン剤抵抗性前立腺癌の増殖を抑制する事を目指した。
前年度までに詳細な分子機構の解明を目標としていたが、Western Blot法、クロマチン免疫沈降法やルシフェラーゼアッセイ、定量的PCR法を用いてERリガンドによりKLF5の転写活性が亢進する詳細なメカニズムを明らかにすることができた。さらに、KLF5の転写活性を亢進する候補低分子化合物をスクリーニングするスクリーニング系を構築することができた。このスクリーニング系はルシフェラーゼアッセイをベースとしており、スクリーニングロボットを利用することで短期間に大量の化合物をスクリーニングすることができる。
本年度ではKLF5の転写活性を促進する化合物をいくつか同定し、その生理活性や、腫瘍形成抑制能を評価した。これらの化合物は有望な抵抗性前立腺癌治療薬となることが期待できる。
さらに、本年度では、乳癌における核小体機能の解析を行うことができた。本研究者は核小体因子であるMYBBP1Aが癌抑制因子p53の活性化を促進することを明らかにした。この知見は論文にまとめ、発表することができた。
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