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ケモカイン受容体CXCR4はGPCRの一種であり、癌の増殖や転移、HIV感染などの病態への関与が知られている。所属研究室ではこれまでに強力なCXCR4アンタゴニスト活性を有する環状ペンタペプチドFC131[cyclo(-D-Tyr^1-Arg^2-Arg^3-Nal^4-Gly^5-)]を見出しており、Arg^2をD-ArgおよびN-MeArgに置換することでアンタゴニスト活性やD-Tyr^1-Arg^2のペプチド結合の配向に著しい変化が見られることを報告している。そこで申請者は、FC131のD-Tyr^1-Arg^2間に各種アルケン型ジペプチドイソスターを導入した誘導体を合成し構造活性相関研究を行うことで、FC131の活性コンフォメーションに関する新しい知見を得られるものと考え研究に着手した。
本年度の研究において申請者は、D-Tyr-Orn型二置換、三置換、四置換アルケンイソスターとD-Tyr-D-Orn型四置換アルケンイソスターの4種類のアルケン型イソスターを立体選択的に合成し、それらをFmoc固相合成法へと応用することでアルケン型イソスターを導入した4種類のFC131誘導体を合成した。得られたFC131誘導体の生物活性を評価し、二置換及び三置換アルケン型イソスターがペプチド結合を、四置換アルケン型イソスターがN-メチルペプチド結合を構造的に模倣できていることを明らかにした。続いて、各誘導体の構造と活性の相関関係を合理的に評価するため、NMRデータと分子動力学計算に基づく構造解析を行い、算出した溶液中での最安定構造を比較したところ、Nal^4側鎖の配向が活性に大きく関与していることを示すデータを得ることに成功した。
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