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ヒトのクロイツフェルト・ヤコブ病や牛海綿状脳症、ヒツジのスクレイピーに代表される伝達性海綿状脳症の病原体、プリオンの主要構成要素は異常型プリオンタンパク質(PrP^<Sc>)であると考えられている。PrP^<Sc>は宿主細胞が発現している正常型プリオンタンパク質(PrP^c)から産生されるが、PrP^<Sc>産生の詳しい分子機序については十分に理解されていない。本研究では、プリオンの細胞内増殖機構を分子レベルで解明することを目標に、PrP^<Sc>の細胞内への侵入機構および持続的な産生に関わる分子機構を、細胞の膜の輸送機構に着目して解析している。
本年度の解析により、プリオン持続感染細胞内のPrP^<Sc>は細胞膜を含む細胞の辺縁領域と核の近傍の領域の間を循環していることが示唆された。また、抗プリオン剤として知られるクロルプロマジンの作用機序を解明し、PrP^<Sc>が二次リソソームで分解されているという知見を得た。さらにPrP^<Sc>の細胞の辺縁領域から核の近傍への細胞内輸送には、クラスリン被覆小胞が関与していることを明らかにした。
本研究により、プリオン持続感染細胞内のPrP^<Sc>の細胞内動態が、これまでに考えられてきたよりも動的なものであることがわかってきた。また、プリオンの持続感染がPrP^<Sc>の産生と分解の平衡関係の上に成立しているという着想を得た。これらの結果はプリオンの細胞内増殖機構を解明する上で重要な情報になると共に、プリオン病で引き起こされる神経変性の機序の解析やプリオン病治療薬の開発のための基礎情報となるだろう。
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