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本研究の目的は急性骨髄性白血病(AML)発症とNF-κB経路活性化との関連を明らかにし、特に白血病幹細胞(LSC)における同経路の活性を調べ、NF-κB経路活性阻害がAML発症抑制・治療に与える効果を検証することである。研究手法として、臨床的にもよく知られている様々な特異的な遺伝子異常をレトロウイルスによりマウス骨髄細胞に導入して同細胞を移植することで、AMLモデルマウスを作製し、これを用いてLSCにおけるNF-κBの活性を見ることとした。はじめにMLL-ENL融合遺伝子導入によるMLL関連白血病モデルでの実験で、正常骨髄細胞との比較においてNF-κBの核内移行の亢進、複数の標的遺伝子における有意な発現上昇を示した。特に白血病骨髄中、LSCに富むとされる分画においても同経路の活性を示した。次にNF-κB経路活性阻害によるAML治療効果をマウスモデルにおいて検証するため、上記のLSCを再度移植し、生着後にNF-κB阻害作用を持つことが知られているボルテゾミブを投与し、コントロール群と比較して有意に生存日数が改善すること、すなわち同経路抑制によるAML治療効果を具体的に証明した。さらに同経路の活性を他の白血病モデルでも検証するため、AML1変異、BCR-ABL融合遺伝子の持つレトロウイルスを導入することでMLLと同様に白血病モデルを作製した。やはり上記と同様の手法でNF-κB経路の活性を白血病骨髄全体、LSCに富む分画双方において証明し、同経路の活性が特定の遺伝子異常によらない、骨髄性白血病に普遍的な現象であることを示した。
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