1999 年度実績報告書

糖尿病の遺伝素因の総合的解析

研究課題

研究課題/領域番号	10NP0201
研究機関	千葉大学
研究代表者	清野進千葉大学, 大学院・医学研究科, 教授 (80236067)
研究分担者	清野裕京都大学, 大学院・医学研究科, 教授 (40030986) 門脇孝東京大学, 医学系大学院, 講師 (30185889) 岡芳知山口大学, 医学部, 教授 (70175256) 南條輝志男和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (40164511) 武田純群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (40270855)
キーワード	多因子疾患 / 糖尿病 / 原因遺伝子解析 / インスリン / 遺伝子機能 / 遺伝子構造
研究概要	(総括班) 総括班として引き続きインフォームドコンセントが得られた糖尿病患者、対照の非糠尿病者のDNA抽出を行うと同時に糖尿病患者の詳細なプロフィールのデータペース化を行っている。全班員による共同研究としてアミリン遺伝子を検索したところ班で糖尿病患者においてある種の遺伝子多型(S20G)が高頻度に出現しているのを認めており、さらに症例を増やし検討中である。 (研究班1) ヒトHNF-3βcDNAをクローニングしさらに遺伝子構造を決定した。この情報をもとに若年発症と成人発症の2型糖尿病症例をスクリーニングした結果、3種類のミスセンス変異(A86T,G114E,A328V)を同定した。機能解析の結果、G114EとA328Vの機能は野生型と有意差を認めなかったが、一方A86Tは有意の機能低下を示したので糖尿病発症において関与すると推定された(武田)。グルコース反応型と非反応型のインスリン分泌細胞を用いてmRNA differential displayを行い多数のグルコース反応性の遺伝子を同定し、一部の遺伝子についてその機能を解析している(矢野)。 (研究班2) ATP感受性Kチャネル欠損マウスの解析結果から一次的(遺伝的)なインスリン分泌障害に加えて環境要因による2次的なインスリン抵抗性が加わると2型糖尿病を発症するとのモデルを提唱した。これは従来欧米で提唱されているインスリン抵抗性が主因であるとのモデルとは異なり、アジア人の2型糖尿病に関連が深いことを示した(清野進)。PPARγ欠損マウスの解析から野生型に比べ高脂肪食負荷での体重増加やインスリン抵抗性の出現が抑制されており、野生型PPARγは高脂肪食での肥満、インスリン抵抗性を媒介することを明らかにした(門脇)。TNFスーパーファミリー受容体ALK7はSmad3と1PFIの会合を介しインスリン遺伝子発現を調節し、この会合にP13Kの活性化が重要であることを示した(山田)。 (研究班3) インスリン分泌を促進する消化管ホルモンであるGIP受容体の欠損マウスを作成し、高脂肪食を負荷すると食後血糖が著明に上昇することを発見した。消化管ホルモンのシグナル伝達が遺伝的に障害されると糖尿病の発症因子になることを示した(清野裕)。平成10年度に同定したI型糖尿病サブタイプWolfram症候群の原因遺伝子WFS1の細胞内局在を明らかにした(岡)。インスリン抵抗性に関与するPPARγのC末端がリガンドを結合する重要な領域であることを明らかにし、C末端の異常によりインスリン感受性が変化し得ることを示唆した(春日)。 (研究班4) 膵β細胞で発現する種々の転写因子を糖尿病患者で検索したところIsl-laC端が欠損する遺伝子変異する糖尿病を発見した。またPax4遺伝子においても糖尿病患者でのみ存在する変異が認められた(両條)。MODYを中心とする家系分析を行い、SHP遺伝子を有するものでは出生体重との関連性があることを示した(金森)。種々の糖尿病患者及び対照者からDNAを単離した(金森、大河原)。清野裕らの研究は読売新聞(平成12年年2月21日)、門脇らの研究は朝日新聞(平成11年11月8日)、清野進らの研究は科学新聞(平成11年10月8日)に掲載された。

研究成果

(22件)

すべてその他

すべて文献書誌 (22件)

[文献書誌] Mitsuhashi N, et al.: "MTABC3, a novel mitochondrial ABC protein involved in iron homeostasis"J Biol chem. (in press).
[文献書誌] Scino S, et al.: "Perspectives in Diabetes : Diverse roles of K_<ATP> channels.learned form Kir6.2 genetically engineered mice."Diabetes. 49. 311-318 (2000)
[文献書誌] Tanizawa Y, et al.: "Genetic analysis of Japanese patients with pesistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy.Nucleotide-binding fold-2 mutation impairs cooperative binding of adenine nucleotides to sulfonylurea receptor 1."Diabetes. 49. 114-120 (2000)
[文献書誌] Yamada S, et al.: "Cloning of cDNA and the gene encoding human hepatocyte nuclear factor (HNF)-3βand mutation screening in Japanese subjects with MODY."Diabetologia. 43. 121-124 (2000)
[文献書誌] Fukunaga K, et al.: "Requirement for protein-tyrosine phosphatase SHP-2 in insulin-induced activation of c-Jun NH_2-terminal kinase."J.Biol Chem. 275. 5208-5213 (2000)
[文献書誌] Kawaki J, et al.: "Unresponsiveness to glibenclamide during chronic treatment induced by reduction of ATP-sensitive K^+ channel activity."Diabetes. 48. 2001-2006 (1999)
[文献書誌] Sakoda H, et al.: "No correlation of plasma cell I overexpression with insulin resistance in diabetec rats and 3T3-L1 adipocytes."Diabetes. 48. 1365-1367 (1999)
[文献書誌] Orho-Melander M, et al.: "Expression of naturally occuring variants in the muscle glycogen synthasc gene."Diabetes. 48. 918-920 (1999)
[文献書誌] Ohsiro Y, et al.: "Molecular scanning for mutations in the melanocortin-4 raceptor gene obese/diabetic Japanese."Ann Hum Genet. 63. 483-487 (1999)
[文献書誌] Tanizawa Y, et al.: "Overexpression of dominant negative mutant hepatocyte nuclear factor(HNF)-1α inhibits arginine-induced insulin secretion in MIN6 cells."Diabetologia. 42. 887-891 (1999)
[文献書誌] Noguchi T, et al.: "Tyrosine phosphorylation of p62 Dok induced by cell adhesion and insulin : possible role in cell migration."EMBO J. 18. 1748-1760 (1999)
[文献書誌] Beguin P, et al.: "PKA-mediated phosphorylation of the human K_<ATP> channel : separatct roles of Kir6.2 and SUR1 subunit phosphorylation."EMBO J. 18. 4722-4732 (1999)
[文献書誌] Inada A, et al.: "The cyclic AMP response element medulator family regulates the insulin gene transcription by interacting with transcription factor IID."J Biol Chem. 274. 21095-21103 (1999)
[文献書誌] Eto K, et al.: "NADH shuttle system regulates K_<ATP> channel-dependent pathway and steps distal to cytosolic Ca^<2+> concentration elevation in glucose-induced insulin secretion."J Biol Chem. 274. 25386-25392 (1999)
[文献書誌] Seino S.: "ATP-sensitive potassium channels : a model of heteromultimeric potassium channel/rceptor assemblies."Annu Rev Physiol. 61. 337-362 (1999)
[文献書誌] Miyawaki K, et al.: "Glucose intolerance caused by a defect in the entero-insular axis : A study in gastric inhibitory polypeptide receptor knockout mice."Proc Nati Acad Sci USA. 96. 14843-14847 (1999)
[文献書誌] Kitamura T, et al.: "Insulin-induced phosphorylation and activation of cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) 3B by the serine-threonine kinase Akt."Mol Cell Biol. 19. 6286-6296 (1999)
[文献書誌] Kubota N, et al.: "PPARγ mediate high-fat diet-induced adipocyte hypertrophy and insulin resistance."Mol Cell. 4. 597-609 (1999)
[文献書誌] Kajikawa M, et al.: "An insulinotropic effect of vitamin D analog with increasing intracellular Ca^<2+> concentration in pancreatic β-cells through nongenomic signal transduction."Endocrinology. 140. 4706-4712 (1999)
[文献書誌] Funaki M, et al.: "P85/P110-type phosphatidylinositol kinase phosphorylates not onloy the D-3, but also the D-4 position of the inositol ring."J Biol Chem.. 274. 22019-22024 (1999)
[文献書誌] Seino S,Miki T,Yano H.: "In Molecular Basis of Endocrine Pancreatic Development and Function."Klower Academic Publishers (in press).
[文献書誌] Oka Y,Tanizawa Y,Inoue H.: "Common Disease : Genetic and Pathogenetic Aspects of Multifactorial Diseases."Elsevier Science B.V.. 274 (1999)

1999 年度 実績報告書

糖尿病の遺伝素因の総合的解析

研究代表者

清野 進 千葉大学, 大学院・医学研究科, 教授 (80236067)

研究成果

[文献書誌] Mitsuhashi N, et al.: "MTABC3, a novel mitochondrial ABC protein involved in iron homeostasis"J Biol chem. (in press).

[文献書誌] Scino S, et al.: "Perspectives in Diabetes : Diverse roles of K_<ATP> channels.learned form Kir6.2 genetically engineered mice."Diabetes. 49. 311-318 (2000)

[文献書誌] Tanizawa Y, et al.: "Genetic analysis of Japanese patients with pesistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy.Nucleotide-binding fold-2 mutation impairs cooperative binding of adenine nucleotides to sulfonylurea receptor 1."Diabetes. 49. 114-120 (2000)

[文献書誌] Yamada S, et al.: "Cloning of cDNA and the gene encoding human hepatocyte nuclear factor (HNF)-3βand mutation screening in Japanese subjects with MODY."Diabetologia. 43. 121-124 (2000)

[文献書誌] Fukunaga K, et al.: "Requirement for protein-tyrosine phosphatase SHP-2 in insulin-induced activation of c-Jun NH_2-terminal kinase."J.Biol Chem. 275. 5208-5213 (2000)

[文献書誌] Kawaki J, et al.: "Unresponsiveness to glibenclamide during chronic treatment induced by reduction of ATP-sensitive K^+ channel activity."Diabetes. 48. 2001-2006 (1999)

[文献書誌] Sakoda H, et al.: "No correlation of plasma cell I overexpression with insulin resistance in diabetec rats and 3T3-L1 adipocytes."Diabetes. 48. 1365-1367 (1999)

[文献書誌] Orho-Melander M, et al.: "Expression of naturally occuring variants in the muscle glycogen synthasc gene."Diabetes. 48. 918-920 (1999)

[文献書誌] Ohsiro Y, et al.: "Molecular scanning for mutations in the melanocortin-4 raceptor gene obese/diabetic Japanese."Ann Hum Genet. 63. 483-487 (1999)

[文献書誌] Tanizawa Y, et al.: "Overexpression of dominant negative mutant hepatocyte nuclear factor(HNF)-1α inhibits arginine-induced insulin secretion in MIN6 cells."Diabetologia. 42. 887-891 (1999)

[文献書誌] Noguchi T, et al.: "Tyrosine phosphorylation of p62 Dok induced by cell adhesion and insulin : possible role in cell migration."EMBO J. 18. 1748-1760 (1999)

[文献書誌] Beguin P, et al.: "PKA-mediated phosphorylation of the human K_<ATP> channel : separatct roles of Kir6.2 and SUR1 subunit phosphorylation."EMBO J. 18. 4722-4732 (1999)

[文献書誌] Inada A, et al.: "The cyclic AMP response element medulator family regulates the insulin gene transcription by interacting with transcription factor IID."J Biol Chem. 274. 21095-21103 (1999)

[文献書誌] Eto K, et al.: "NADH shuttle system regulates K_<ATP> channel-dependent pathway and steps distal to cytosolic Ca^<2+> concentration elevation in glucose-induced insulin secretion."J Biol Chem. 274. 25386-25392 (1999)

[文献書誌] Seino S.: "ATP-sensitive potassium channels : a model of heteromultimeric potassium channel/rceptor assemblies."Annu Rev Physiol. 61. 337-362 (1999)

[文献書誌] Miyawaki K, et al.: "Glucose intolerance caused by a defect in the entero-insular axis : A study in gastric inhibitory polypeptide receptor knockout mice."Proc Nati Acad Sci USA. 96. 14843-14847 (1999)

[文献書誌] Kitamura T, et al.: "Insulin-induced phosphorylation and activation of cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) 3B by the serine-threonine kinase Akt."Mol Cell Biol. 19. 6286-6296 (1999)

[文献書誌] Kubota N, et al.: "PPARγ mediate high-fat diet-induced adipocyte hypertrophy and insulin resistance."Mol Cell. 4. 597-609 (1999)

[文献書誌] Kajikawa M, et al.: "An insulinotropic effect of vitamin D analog with increasing intracellular Ca^<2+> concentration in pancreatic β-cells through nongenomic signal transduction."Endocrinology. 140. 4706-4712 (1999)

[文献書誌] Funaki M, et al.: "P85/P110-type phosphatidylinositol kinase phosphorylates not onloy the D-3, but also the D-4 position of the inositol ring."J Biol Chem.. 274. 22019-22024 (1999)

[文献書誌] Seino S,Miki T,Yano H.: "In Molecular Basis of Endocrine Pancreatic Development and Function."Klower Academic Publishers (in press).

[文献書誌] Oka Y,Tanizawa Y,Inoue H.: "Common Disease : Genetic and Pathogenetic Aspects of Multifactorial Diseases."Elsevier Science B.V.. 274 (1999)

1999 年度実績報告書

清野進千葉大学, 大学院・医学研究科, 教授 (80236067)