新しいシグナル伝達分子Cas-Lの癌増殖、浸潤、転移における役割

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11139217
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 森本 幾夫 東京大学, 医科学研究所, 教授 (30119028)
• 研究分担者: 細野 治 東京大学, 医科学研究所, 助手 (50190210) ; 田中 廣壽 東京大学, 医科学研究所, 助教授 (00171794)
• キーワード: CD29 / VLA / インテグリン分子 / Cas-L / シグナル伝達 / チロシンリン酸化 / 癌浸潤 / 癌転移

研究概要

CD29/VLAインテグリン分子はフィブロネクチン、ラミニンなどの細胞外基質の受容体として細胞接着のみならず、癌細胞の転移、浸潤、増殖などに重要な役割を果たしている。我々はVLA/CD29刺激によってチロシンリン酸化されるシグナル分子でCas類縁の新しいシグナル分子Cas-Lを確立した。今回我々はCas-Lの生物学的意義を明らかにした。Jurkat T細胞株はVLA/CD29インテグリンの抗体やそのリガンドと抗CD3抗体を組合わせてもIL-2は産生ない。しかしCD3と抗CD28抗体の組合わせではIL-2を産生した。このJurkat T細胞株はFAKは発現しているもののCas-Lは殆ど発現していなかった。Cas-LのJurkatトランスフェクタントを樹立して、固相化した抗CD3抗体及びα4β1インテグリンのリガンドであるCS-1で刺激してIL-2産生を検討したところ、ベクターコントロールと比較してCS-1の濃度依存性にIL-2を産生した。さらにこのIL-2産生は可溶性の抗CD49d抗体及び抗CD29抗体処理により抑制された。FAKのCas-Lへの結合部位のSH3ドメインを欠いた変異体のJurkatトランスフェクタントではCD29/VLAインテグリンとCD3/TCRの架橋化でもIL-2は産生せず、またCas-L分子もチロシンリン酸化されなかった。
さらにトランスウェルに抗CD3抗体及びFNをcoatした場合、親株Jurkatは遊走しないが、Cas-L Jurkatトランスフェクタントは強い遊走能を獲得した。このようにCas-L分子はVLA/CD29由来のIL-2産生や細胞遊走に関わっていることから、癌細胞増殖や浸潤、転移にも重要な役割を果たしていることが推測された。

研究成果

• [文献書誌] Iwata, S., Yamaguchi, N., Ikushima, H., Lee, J.F., Hosono, O., Schlossman, S.F., and Morimoto, C.: "CD26/DPPIV differentially regulates the chemotaxis of T cells and monocytes toward RANTES"Int. Immunol.. 11. 417-426 (1999)
• [文献書誌] Munakata, Y., Umezawa, Y., Iwata, S., Dong, R-P, Yoshida, S., Ishii, T., and Morimoto, C.: "Specific inhabitation of Th2 type cytokine production from human peripheral T cells by terfenadine in vitro"Clin. Exp. Allergy. 29. 1281-1286 (1999)
• [文献書誌] Hosono, O., Homma, T., Kobayashi, Munakata, Y., Nojima, Y., Iwamoto, A., and Morimoto, C.: "Decreased dipeptidyl peptidase IV enzyme activity of plasma soluble CD26 and its inverse correlation with HiV-1 RNA in HIV-1 infected individuals"Clin. Immunol.. 91. 283-295 (1999)
• [文献書誌] Kamiguchi, K., Tachibana. K., Ohashi, Y., Fijita, H., Iwata, S., and Morimoto, C.: "Cas-L is required for β1 integrin-mediated costimulation in T cells"J. Immunol.. 163. 563-568 (1999)
• [文献書誌] Ohashi, Y., Kamiguchi, K., Morimoto, C.: "Tyrosine phosphorylation of Cas-L is a Critical Element for T Cell Receptor-and β1 Integrin-induced T Lymphocyte Migration"J. Immunol.. 163. 3727-3734 (1999)
• [文献書誌] Iwamoto, A., and Morimoto, C.: "CD26/Dipeptidyl peptidase IV in context: The different roles of a multifunctional extoenzyme in malignant transformation"J. Exp. Med.. 190. 301-305 (1999)