チロシンホスファターゼSHP-2の生理機能に関する研究

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11139238
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 的崎 尚 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (80252782)
• キーワード: チロシンホスファターゼ / SHP-2 / Pho / 細胞運動 / 細胞接着 / 増殖因子 / チロシンリン酸化 / SH2ドメイン

研究概要

私共は、SH2ドメインを有しているPTPase、SHP-2を発見し、SHP-2が、様々な増殖因子によるRasの活性化に重要な役割を果たしていることを見い出した。さらに、最近、私共は、SHP-2の脱チロシンリン酸化基質蛋白質、SHPS-1の遺伝子クローニングに成功した。SHPS-1は、免疫グロブリンスーパーファミリーに属する受容体型蛋白質である。また、SHPS-1は、インスリン等の増殖因子刺激のみならず、インテグリンを介した細胞接着やリゾホスファチジン酸刺激依存性にチロシンリン酸化を受ける。一方、SHPS-1が細胞接着によってもチロシンリン酸化を受けることから、最近、SHP-2が細胞の接着や運動にも関与している可能性も出てきた。そこで、本研究計画においては、さらにSHP-2の生理機能の解析を、細胞接着と細胞運動を中心に行い、以下の結果を得た。
(1)SHP-2は、上皮系細胞であるMDCK細胞において低分子量G蛋白質Rhoの活性制御に関与し、増殖因子による細胞運動を制御することを明らかにした。また、この作用にはGDP/GTP交換促進蛋白質であるVav2が関わることを示した。
(2)SHP-2は、培養繊維芽細胞においても、増殖因子による細胞運動を制御し、複数の蛋白質のチロシンリン酸化を制御している可能性を示した。
(3)SHP-2は、増殖因子によるJunキナーゼの活性化にも関与している可能性を示した。
このように、私共は、本年度の研究予定をほぼ達成することができた。

研究成果

• [文献書誌] Takeda, H.: "PI 3-kinaseγ and protein kinase C-ζ mediate RAS-independent activation of MAP kinase by a Gi protein-coupled receptor"EMBO J.. 18・2. 386-395 (1999)
• [文献書誌] Noguchi, T.: "Tyrosine phosphorylation of p62Dok induced by cell adhesion and insulin : possible role in cell migration"EMBO J.. 18・7. 1748-1760 (1999)
• [文献書誌] Fukunaga, K.: "The distribution and characterization of SHPS-1, that binds protein tyrosine phosphatase SHP-2, in the human and rat brain"Biomed. Res.. 20・4. 197-203 (1999)
• [文献書誌] Kamei, T.: "Coendocytosis of cadherin and c-Met coupled to disruption of cell-cell adhesion in MDCK cells - Regulation by Rho, Rac, and Rab small G proteins"Oncogene. 18・48. 6776-6784 (1999)
• [文献書誌] Inagaki, K.: "Roles for the protein tyrosine phosphatase SHP-2 in cytoskeletal organization, cell adhesion, and cell migration revealed by overexpression of a dominant negative mutant"Oncogene. 19・1. 75-84 (2000)
• [文献書誌] Fukunaga, K.: "Requirement for protein tyrosine phosphatase SHP-2 in insulin-induced activation of c-JUN NH2-terminal kinase"J. Biol. Chem.. 275・7. 5208-5213 (2000)