腫瘍関連遺伝子における遺伝子変異の機能評価

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11140206
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 石岡 千加史 東北大学, 加齢医学研究所, 助教授 (60241577)
• 研究分担者: 金丸 龍之介 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (70152783)
• キーワード: 遺伝子変異 / 機能 / MLH1 / PTEN / p63

研究概要

本研究は、がん抑制遺伝子やDNAミスマッチ修復遺伝子などの腫瘍関連遺伝子の変異(とくにミスセンス変異)の機能評価法を開発、応用することにより既知の変異の機能評価をデータベース化し、遺伝子診断のための情報を提供することを目的とする。腫瘍関連遺伝子hMLH1、PTEN、p63/p51各遺伝子の変異機能解析により、以下の点を明らかにした。
1.遺伝性非腺腫症性大腸癌(HNPCC)家系由来のhMLH1ミスセンス変異の大部分をカバーする58種類の変異の多くは正常hMLH1機能を障害していた。
2.PTENミスセンス変異42種類の変異の大部分は正常PTEN機能を障害していた。
3.ヒト悪性グリオーマの一部ではPTENにミスセンス変異が見られ、この場合、機能を障害する変異アレルと欠失によりPTEN機能が失われることが判明した。
4.p53ホモログであるp63/p51遺伝子の機能について出芽酵母ならびにヒト細胞で解析した結果、転写活性化能についてp63/p51とp53との間に類似性と相違点があることが判明した。
5.ヒト腫瘍由来のp63/p51ミスセンス変異は稀であるが、p53の場合と同様にp63/p51の転写活性化能を障害していた。
本研究を通じて、原行の機能診断系ではモニターできない変異が存在している可能性が示唆され、新たなアッセイ系の開発が必要であることが判明した。今後は、全翻訳領域上にすべてのミスセンス変異を構築し、機能への影響について系統的に解析する手法、データベースの構築に研究を発展させたい。

研究成果

• [文献書誌] Shimada A.,et al.: "The transcriptional activities of p53 and its homologue p51/p63 : similarities and differences"Cancer Research. 59. 2781-2786 (1999)
• [文献書誌] Kato S.,et al.: "Effects of p51/p63 missense mutations on transcriptional activities of p53 downstream gene promoters"Cancer Research. 59. 5908-5911 (1999)
• [文献書誌] Sunahara M.,et al.: "Mutational analysis of p51A/TAp63gamma,a p53 homolog,in non-small cell lung cancer and breast cancer"Oncogene. 18. 3761-3765 (1999)
• [文献書誌] Yamashita Y.,et al.: "BRCAl mutation testing for Japanese patients with ovarian cancer in breast cancer screening"Breast Cancer Research and Treatment. 58. 11-17 (1999)
• [文献書誌] Bell D.,et al.: "Common nonsense mutations in RAD52"Cancer Research. 59. 3883-3888 (1999)
• [文献書誌] Nichols KE.,et al.: "Heterozygous germline ATM mutations do not contribute to radiation-associated malignancies after hodgikin's disease"Journal of Clinical Oncology. 17. 1259-1266 (1999)