Kex2型酵素Furinがその基質切断を介して膵β細胞の増殖と分化を制御する機序

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11144204
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 竹内 利行 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (00109977)
• キーワード: PTHrP / Furin / インスリン / 膵β細胞

研究概要

PTHrP前駆体はFurinでN端ペプチドが切断されて生理活性型になる。正常膵β細胞ではPTHrPとFurin発現は極めて低いが、β細胞が腫瘍化したインスリノーマでは共に高発現する。PTHrPはある種の細胞型には分化を、他種の細胞型には増殖を惹起することが知られている。膵β細胞株MIN6は継代を重ねると増殖が速くなり分化度が低下する。PTHrPは継代数の少なく、分化したMIN6-Eに対してはインスリン発現には影響せず、PTHrP発現と増殖速度を上昇させる。更にPTHrPはMIN6-E、MIN6-L両方に対してFurin発現を増加させる。MIN6-LではFurinはPTHrPの活性型転換を促進しているものと考えられるが、MIN6-EにおけるFurinの基質は不明であった。そこで著者はFurinによって活性化されるTGFβの発現を調べたところ、FurinとTGFβがMIN6-Eで共発現することが分かった。即ちFurinの発現はMIN6-EとMIN6-Lでは別な基質発現と連動していた。TGFβのノックアウトマウスでは膵島はhyperplasiaとなることが知られており、TGFβは膵島サイズをコントロールしていると考えられる。逆にPTHrPは膵島サイズを増加させるので膵島サイズをはPTHrPとTGFβの両者のコントロール下にあり、従ってFurinは膵島サイズを間接的に調節していると考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Sawada, y., Aizawa, T., Izumi, T., et al.: "Protein-prosessing endoprotease furin and its substate parathyroid hormonerelated peptide are coexpressd specifically in insulinoma cells"Endocrine Phathol.. (印刷中). (2000)
• [文献書誌] Wang, J., Takeuchi, T., Tanaka, S., et al.: "A mutation of the insulin 2 gene induces diabetes with severe pancreatic βcell dysfunction in the Mody mouse"J.Clin.Invest.. 104. 27-37 (1999)
• [文献書誌] Wang, J., Takeuchi, T., Yokota, H., et al.: "Novel rabphilin3-like protein associated with insulin-containing granules in pancreatic beta cells"J.Biol.Chem.. 274. 28542-28548 (1999)
• [文献書誌] Hirayama, I., Yi, Z., Izumi, S., et al.: "Genetic analysis of obese diabetes in the TSOD mouse"Diabetes. 49. 1183-1191 (1999)
• [文献書誌] Hirayama, I., Tamemoto, H., Yokota, H., et al.: "Insulin receptor-related receptor is expressed in pancreatic β-cells and stimulates tyrosine phosphorylation of insulin receptor substrate-1 and-2"Diabetes. 49. 1237-1244 (1999)