膵ラ氏島ESTの近傍遺伝マーカーかつSNP_Sを用いた糖尿病のハプロタイプ関連解析

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11149202
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 井ノ上 逸朗 群馬大学, 生体調節研究所, 助教授 (00192500)
• 研究分担者: 武田 純 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (40270855)
• キーワード: 糖尿病 / 患者・対照関連解析 / EST / 膵β細胞

研究概要

この2_3年で、さまざまなCommon Diseaseの責任遺伝子座が相次いでマッピングされてきている。しかしながら責任遺伝子同定まではまだまだ遠い道のりである。実際にこれまでの疾患遺伝子座からのポジショナルクローニングの成功例は報告されていない。おそらく遺伝要因の弱さがすべての解析段階で邪魔をしているのであろう。本研究では罹患同胞対連鎖解析によりマッピングされた染色体領域(20センチモルガン)からの遺伝子座の限局化法(数センチモルガン)を独自に開発し、Common Diseaseの感受性遺伝子への直接的なアプローチの手立てとする。限局化の目的にSNPを組合わせたハプロタイプ解析による連鎖不均衡マッピングが期待されている。しかしながらSNPが発展途上であるので、現時点でSNPをもちいたマッピング法には限界がある。今回、ゲノムの塩基配列情報からマイクロサテライトを同定し、マイクロサテライトによる患者・対照関連解析をおこない、疾患遺伝子へのアプローチを試みた。この方法はゲノム配列情報があれば、候補遺伝子に頼らず系統的にマッピングできる方法である。さらにはSNPとの組み合わせでさらに確実かつ詳細なマッピングが可能になり、原因遺伝子の同定、ポジショナルクローニングも現実のものとなるであろう。ゲノム情報が蓄積されるに伴い加速度的に解析速度が増し、今後の疾患遺伝子解析法の主流となる可能性が期待される。
本研究では糖尿病について、候補遺伝子でのSNP解析による遺伝子座のマッピングをおこなった。

研究成果

• [文献書誌] Toshiaki Nakajima: "Functional analysis of a mutation occuring between the two in-frame AUG codons of human angiotensinogen"J Biol Chem. 274. 35749-35755 (1999)
• [文献書誌] Sirou Yamada: "Cloning of cDNA and the gene encoding human hepatocyte nuclear factor (HNF)-3β and mutation screening in Japanese subjects with MODY."Diabetologia. 43. 121-124 (2000)
• [文献書誌] Hideaki Onda: "Identification of genes diggerentially expressed in canine vasaspastic cerebral arteries after subarachnoid hemorrhage"J.Cereb.Blood Flow Metab.. 19. 1279-1288 (1999)
• [文献書誌] Hideaki Tamura: "Loss-of-function and dominant-negative mechanisms associated with nuclear factor-1β mutations in familial type 2 diabetes mellitus hepatocyte"J.Biol.Chem.. 274. 12975-12978 (1999)
• [文献書誌] Shirou Yamada: "Identification of mutations in the hepatocyte nuclear factor-1α gene in Japanese subjects with early-onset NIDDM and functional analysis of the mutant proteins"Diabetes. 48. 645-648 (1999)
• [文献書誌] 井ノ上逸朗: "糖尿病の分子遺伝学 -単一遺伝子変異-"Diabetes Frontier. 10. 115-119 (1999)