分子特異的シンクロナイゼーションによるケミカルバルブシステムの構築

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11167210
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 片岡 一則 東京大学, 大学院・工学系研究科, 教授 (00130245)
• 研究分担者: 原田 敦史 東京大学, 大学院・工学系研究科, 助手 (50302774)
• キーワード: ケミカルバルブ / 分子シンクロナイゼーション / フェニルボロン酸 / グルコース / ブロック共重合体 / ポリエチレングリコール / ナノ会合体 / ドラッグデリバリー

研究概要

(1)pKaを調節したフェニルボロン酸ポリマーネットワークの調整とインスリン放出特性の解析:生理的条件での鋭敏な応答を目指し、pKaが7.4程度のフェニルボロン酸誘導体の合成経路を確立し、その高分子ネットワークへの導入を行った。ベンゼン環に導入する置換基の種類とその位置に関しては、ハメットの置換基定数に基づく計算結果より、パラ位へのカルバモイル基の導入が効果的であることを予測し、その様な構造を有するモノマーの合成を行った。さらに、ポリマーの母材成分に関しても、これまで用いてきたpoly(N-isopropylacrylamide)よりも高い下部臨界共溶温度を有するpoly(N-isopropylmethacrylamide)(PNIPMAM)に変更した。その結果、得られた新規フェニルボロン酸含有ポリマーはpH7.4においてグルコース濃度に応答した溶解性変化を示し、かつ応答温度も生理的温度範囲に収まることが明らかとなった。この新規ポリマーから調製した高分子ネットワーク(ゲル)も同様のグルコース・温度応答特性を示したことから、生理的条件でのインスリン放出制御を可能とするケミカルバルブシステム実現へ向けての設計指針が明らかとなった。
(2)DNA内包ナノ会合体の調整と特性解析:ブロック共重合体の鎖長ならびにSS架橋密度を系統的に変化させた一連の会合体を調製し、その物理化学的特性評価と内包DNAの酵素耐性ならびにグルタチオン濃度感応性放出挙動を検討した。鎖長の短いアンチセンスDNAについては、ブロック共重合体の荷電連鎖鎖長の増加ならびに電荷密度の上昇とともに顕著に安定性が向上することが明らかとなった。また、会合体のアンチセンス効果を培養細胞系での増殖阻害活性より確認した。一方、分子量の高いプラスミドDNAについてはSS架橋の導入によって酵素耐性は向上する一方で、所定のグルタチオン濃度下で一定時間置くことによって、会合体内部から効率よく放出されることが判明した。

研究成果

• [文献書誌] Y.Nagasaki, K.Yasugi, Y.Yamamoto, A.Harada, K.Kataoka: "Sugar-Installed Block Copolymer Micelles : Their Preparation and Specific Interaction with Lectin Molecules"Biomacromolecules. 2(4). 1067-1070 (2001)
• [文献書誌] H.Otsuka, Y.Akiyama, Y.Nagasaki, K.Kataoka: "Quantitative and reversible lectin-induced association of gold nanoparticles modified with a-lactosyl-w-mercapto-poly(ethylene glycol)"J. Amer. Chem. Soc.. 123(34). 8226-8230 (2001)
• [文献書誌] N.Nishiyama, Y.Kato, Y.Sugiyama, K.Kataoka: "Cisplatin-loaded polymer-metal complex micelle with time-modulated decaying property as a novel drug delivery system"Pharmaceutical Research. 18(7). 1035-1041 (2001)
• [文献書誌] Y.Kakizawa, A.Harada, K.Kataoka: "Glutathione-sensitive stabilization of block copolymer micelles composed of antisense DNA andthiolated poly(ethylene glycol)-block-poly(L-lysine) : A potential carrier for systemic delivery of antisense DNA"Biomacromolecules. 2(2). 491-497 (2001)
• [文献書誌] A.Harada, K.Kataoka: "Pronounced activity of enzymes through the incorporation into the core of polyion complex micelles made from charged block copolymers"J. Controlled Release. 72(1-3). 85-91 (2001)
• [文献書誌] A.Harada, H.Togawa, K.Kataoka: "Physicohemical properties and nuclease resistance of antisense-oligodeoxynucleotides entrapped in the core of polyion complex micelles composed of poly(ethylene glycol)-poly(L-lysine)block copolymers"Eur. J. Pharm. Sci.. 13(1). 35-42 (2001)
• [文献書誌] A.Harada, K.Kataoka: "Macromolecular Symposia, Vol. 172 (Polymers in Medicine), Ed. J. Kahovec"Wiley-VCH, Weinheim. 10 (2001)