ゼノバイオティクス取り込み・排出輸送と化学変換がシンクロナイズした生体防御機構

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11167237
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 辻 彰 金沢大学, 薬学部, 教授 (10019664)
• 研究分担者: 玉井 郁己 金沢大学, 大学院・自然科学研究科, 助教授 (20155237)
• キーワード: トランスポーター / 有機カチオン / 有機アニオン / ペプチド / ゼノバイオティクス / 遺伝子クローニン / β-ラクタム抗生物質 / ニューキノロン抗菌薬

研究概要

・pH依存性の有機カチオントランスポーターとして既にクローニングが完了していたOCTN1について、その輸送特性の詳細をアフリカツメガエル卵母細胞外来遺伝子発現系およびHEK293細胞を用いて解析した。その結果、OCTN1は[^<14>C]TEAのみならず、[^3H]pyrilamine,[^3H]quinidine, [^3H]verapami1や[^3H]carnitineをも認識し輸送する有機カチオンアンチポーターであることが明らかとなった。
・有機アニオントランスポーターNpt1については[^<14>C]benzylpenicillin,[^<14>C]faropenem,[^<14>C]foscarnetや, [^3H]mevalonic acidを基質とすることが分かった。また、抗Npt1抗体を用いた免疫組織化学的検討結果から、β-ラクタム抗生物質の肝からの排出に機能することが示唆された。
・ヒトPEPT1の薬物輸送能について、パーキンソン病治療薬のL-DOPAの種々ジペプチド誘導体および抗ウイルス薬acyclovirの非ペプチド性プロドラックでL-valineエステルvalacyclovirについて検討したところ、いづれも良好な基質となることが明らかとなった。
・アミノ酸残基数4以上の鎖長を持つ各種ペプチド誘導体を合成し、脳毛細血管内皮細胞の吸着介在性トランスサイトーシス機構の解析を行った結果、基質選択性や阻害剤に対する感受性等が小腸上皮細胞おけるそれとよく一致することが明らかとなり、中枢作用型薬物の経口デリバリー戦略に、その吸収バリアとなる小腸上皮細胞と脳におけるバリアとなる血液脳関門との間でシンクロナイズしたシステムが応用できる可能性を示唆するものと考えられた。
・新規ニューキノロン抗菌薬(HSR-903)の胆汁排泄機構をmrp2/cMOAT遺伝子欠損ラットEHBRを用いて検討した結果、HSR-903のみならずその代謝物であるグルクロン酸抱合体が同一のトランスポーターを介して体内から排出されることが明らかとなり、化学変換と排出輸送によるゼノバイオティックス排除機構のシンクロナイゼーションを示すことができた。

研究成果

• [文献書誌] J. Nezu: "Primary systemic carnitine deficiency is caused by mutations in a gene encoding sodium ion-dependent carnitine transporter"Nature Genet.. 21(1). 91-94 (1999)
• [文献書誌] T. Shiraga: "Cellular and molecular mechanisms of dietary regulation on rat intestinal H^+/peptide transporter PepT1"Gastroenterology. 116(2). 354-362 (1999)
• [文献書誌] K. Yokogawa: "Decreased tissue distribution of L-carnitine in juvenile visceral steatosis mice"J. Pharmacol. Exp. Ther.. 289(1). 224-230 (1999)
• [文献書誌] M. Murata: "Carrier-mediated lung distribution of HSR-903, a new quinolone antibacterial agent"J. Pharmacol. Exp. Ther.. 289(1). 79-84 (1999)
• [文献書誌] H. Sasabe: "Differences in the hepatobililary transport of two quinolone antibiotics, grepafloxacin and lomefloxacin, in the rat"Baiopharm. Drug Dispos.. 20(3). 151-158 (1999)
• [文献書誌] H. Yabuuchi: "Novel membrane transporter OCTN1 mediates multispecific, bidirectional and pH-dependent transport of organic cations"J. Pharmacol. Exp. Ther.. 289(2). 768-773 (1999)
• [文献書誌] M. Murata: "Efflux transport of a new quinolone antibacterial agent, HSR-903, across the blood-brain barrier"J. Pharmacol. Exp. Ther.. 290(1). 51-57 (1999)
• [文献書誌] K. Yokogawa: "P-Glycoprotein-dependent disposition kinetics of tacrolimus : Studies in mdr la knockout mice"Pharm. Res.. 16(8). 1213-1218 (1999)
• [文献書誌] K. Yokogawa: "Characteristics of L-carnitine transport in clutured hepatoma HLF cells from man"Pharm. Res.. 51(8). 935-940 (1999)
• [文献書誌] K. Yokogawa: "Loss of wild-type carrier-mediated L-carnitine transport activity in hepatocytes of juvenile visceral steatosis mice"Hepatology. 30(4). 997-1001 (1999)
• [文献書誌] I. Tamai: "Immunohistochemical and functional characterization of pH-dependent intestinal absorption of weak organic acids by monocarboxylic acid transporter MCT1"J. Pharm. Pharmcol.. 51(10). 1113-1121 (1999)
• [文献書誌] T. Ogihara: "Structural characterization of substrates for the anion exchange transporter in Caco-2 cells"J. Pharm. Sci.. 88(11). 1217-1221 (1999)
• [文献書誌] R. Ohashi: "Na^+-dependent carnitine transport by OCTN2 and its pharmacological and toxicological relevance"J. Pharmacol. Exp. Ther.. 291(2). 778-784 (1999)
• [文献書誌] A. Koizumi: "Genetic epidemiology on carnitine transporter OCTN2 gene in a Japanese population and phenotype characterizations in Japanese pedigree with primary"Hum. Mol. Genet.. 8(12). 2247-2254 (1999)
• [文献書誌] M. Kawahara: "Physiologically based pharmacokinetics of digoxin in mdr 1a knockout mice"J. Pharm. Sci.. 88(12). 1281-1287 (1999)