プログラム細胞死の人為的抑制による神経変性疾患の研究

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11170234
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 三浦 正幸 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (50202338)
• キーワード: カスパーゼ / オリゴデンドロサイト / 自己免疫 / 細胞死 / 脱髄 / p35 / トランスジェニックマウス

研究概要

哺乳類には、免疫系の細胞で機能している外的なシグナルにより直接caspaseが活性化される機構が存在する一方、細胞死に至るタイムスケールが免疫系とは大きく異なる神経変性では基本的なプログラム細胞死の活性化に神経変性特有のメカニズムが使われているのではないかと考えている。私は神経変性に関与する遺伝子やその機能は生体そのものを用いて探索する必要があるとの信念をもって研究を進めている。その準備段階として特定のcaspaseをノックアウトしたマウスを作製し、さらには、caspaseファミリーに共通の阻害遺伝子p35をcre/loxP systemを用いてコンディショナルに発現しうるマウスを作製した。オリゴデンドロサイトが特異的に傷害される多発性硬化症(MS)とその実験モデルである実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)においては、TNFを含む細胞傷害性サイトカインが重要な役割を果たすことが示されている。caspase-11ノックアウトマウスに由来するオリゴデンドロサイトやp35を発現したオリゴデンドロサイトは細胞傷害性サイトカインに耐性を示すことが明らかになり、現在EAEへの感受性を検討している。cre/loxP systemの利用によって特定の神経系細胞でp35を発現させることが可能になるので、様々な神経変性疾患へのcaspaseの関与を検討している。

研究成果

• [文献書誌] Araki, T.: "Conditional expression of omti -apoptrticprotein p35 by Cre-mediated DNA recombination in cardiomyocytes from loxP-p35 transgenic mice"Cell Death and Differentiation. (in press). (2000)
• [文献書誌] Hisahara, S.: "Targeted expression of baculovirus p35 caspase inhibitor in otigodendrotyes protect mice against antoimmune-mediated demyelination"EMBO J.. 19. 341-348 (2000)
• [文献書誌] Igaki, T.: "Drob-1, a Drosophila member of the B cl-2/CED-9 family that promotes cell death"Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 97. 662-667 (2000)
• [文献書誌] Kanuka, H.: "Control of cell death pathway by Dapaf-1, a Drosophila Apaf-1/CED-4 related caspase activator"Mol. Cell. 4. 757-769 (1999)
• [文献書誌] Araki, T.: "Cuspase activity is sequireol for nephrogenesis is the dereloping mouse mefauephros"Exp. Cell Res.. 248. 423-429 (1999)
• [文献書誌] Kanuka, H.: "Pro-apoptotic activity of c. elegans CED-4 in Drosophila : implicated mechanisms for caspase activation"Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 96. 145-150 (1999)
• [文献書誌] Sugimoto, A.: "Apoptosis regulatory genes"Kluwer Academic Publisher. 304 (1999)