プルキンエ細胞が合成するニューロステロイドによる小脳神経回路形成と運動学習制御

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11170237
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 筒井 和義 広島大学, 総合科学部, 教授 (20163842)
• 研究分担者: 浮穴 和義 広島大学, 総合科学部, 助手 (10304370)
• キーワード: ニューロステロイド / プレグネノロン硫酸エステル / プロゲステロン / 小脳神経回路形成 / シナプス情報伝達 / プルキンエ細胞 / 運動学習

研究概要

最近、脳が独自にステロイドをつくることが見出され、このステロイドは従来の古典的ステロイドと区別して、「ニューロステロイド」と命名された。ニューロステロイドの作用機構と機能を解析するには、ニューロステロイドを合成する脳細胞を明らかにする必要があった。我々は、記憶ニューロンとして知られる小脳のプルキンエ細胞がニューロステロイドを合成することを見出した。ニューロンによるニューロステロイド合成が初めて証明され、プルキンエ細胞が脳の代表的ニューロステロイド合成細胞であることは脊椎動物に一般化される重要な発見である。
プルキンエ細胞におけるステロイド合成酵素(チトクロームP450scc,3β-水酸基脱水素酵素:略して3β-HSD)の発現を哺乳類のラットを用い詳しく解析した。その結果、P450sccは小脳ではプルキンエ細胞に局在し、その発現は生後から成熟期において恒常的であった。一方、3β-HSDもプルキンエ細胞に発現が認められたが、その発現は新生期に著しく上昇した。以上のステロイド合成酵素に働きにより小脳ではプルキンエ細胞が数種のニューロステロイドを合成することがわかった。プレグネノロンとその硫酸エステルは生後から成熟期にかけて恒常的に合成され、プロゲステロンとその代謝ステロイドは新生期に特異的に合成された。さらに、プルキンエ細胞が合成するこれらのニューロステロイドの作用を電気生理学的に解析した。その結果、プルキンエ細胞から傍分泌されたプレグネノロン硫酸エステルは、プルキンエ細胞に投射するGABAニューロンの活動を高め、GABAニューロンからプルキンエ細胞へのGABAの放出頻度を増加させることが見出された。生後から恒常的に合成されるプレグネノロン硫酸エステルはシナプス情報伝達を変化させることが示唆された。一方、新生期において活発に合成されるプロゲステロンとその代謝ステロイドは、ニューロンの発達やシナプス形成を促進する作用が示され、小脳神経回路形成に重要な働きを担うと考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Kazuyoshi Tsutsui: "[Review] Novel brain function : biosynthesis and actions of neurosteroids in neurons"Neurosci.Res.. in press. (2000)
• [文献書誌] Kazuyoshi Tsutsui: "[Review] Neurosteroids in vertebrate brains"Comp.Biochem.Physiol.C. 124. 121-129 (1999)
• [文献書誌] 筒井和義: "総説:脳とニューステロイド"医学のあゆみ(別冊). Ver.1. 75-77 (1999)
• [文献書誌] 筒井和義: "総説:脳がステロイドを合成する"ファルマシア(日本薬学会編). 35. 112-117 (1999)
• [文献書誌] 筒井和義: "総説:鳥類の微小脳の繁殖戦略-産卵誘起ペプチドとその作用機構"比較生理生化学(比較生理生化学会編). 16. 191-199 (1999)
• [文献書誌] Kazuyoshi Tsutsui: "[Review] Production and function of neurosteroids in the cerebellar Purkinje neuron"Internat.J.Mol.Medicine. 4. 49-56 (1999)
• [文献書誌] Kazuyoshi Ukena: "Expression and activity of 3β-hydroxysteroid dehydrogenase in different regions of the avian brain"Brain Res.. 818. 536-542 (1999)
• [文献書誌] Minoru Takase: "Pregnenolone, pregnenolone sulfate and cytochrome P450 side-chain cleavage in the amphibian brains and their changes"Endocrinology. 140. 1936-1944 (1999)
• [文献書誌] 筒井和義: "総説:脳で新しく見出されたニューロステロイドの合成と作用"Hormone Frontier in Gynecology. 6. 1-6 (1999)
• [文献書誌] Kazuyoshi Ukene: "Expression and activity of 3β-hydroxysteroid dehydrogenase in the rat Purkinje neuron during neonatal life"Endocrinology. 140. 805-813 (1999)
• [文献書誌] Kazuyoshi Tsutsui: "Neuronal neurosteroidogenesis in the cerebellum. In : Molecular Steroidogenesis"Universal Academy Press (Ed by M. Okamoto et al.), Tokyo. 442 (2000)