ヒトの概日リズム障害を伴う疾患における生体時計関連遺伝子の解析及び治療法の開発

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11233206
• 研究機関: 埼玉医科大学
• 研究代表者: 海老澤 尚 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (00201369)
• 研究分担者: 池田 正明 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (80232198)
• キーワード: 時計遺伝子 / 遺伝子多型 / 概日リズム障害 / 季節性感情障害 / Per3遺伝子 / Bmal1遺伝子 / Clock遺伝子 / プロモーター

研究概要

今年度は睡眠相後退症候群(DSPS)、非24時間睡眠覚醒症候群(N-24)に加え、概日リズム障害の関与が想定されている季節性感情障害患者(SAD)を新たに解析対象とした。Per3遺伝子に関しては既に[G647, R1158]ハプロタイプがDSPS発症の危険因子であることを報告した。その後症例数が増加したが、やはり同ハプロタイプがDSPSに高頻度で認められることが確認された。まだ比較的少数例ながらSADの患者群でも[G647, R1158]ハプロタイプの頻度がDSPSと同程度に高いことが見出され、一部のSADの発症にも関与している可能性を示した。Clock遺伝子からはミスセンス変異2種類を見出したが、頻度が少なく、疾患との相関は認められなかった。ただし、既に活動リズムの朝型・夜型と相関すると指摘されていた3'非翻訳領域のT3111C多型の頻度がDSPS群で少なく、同多型がヒトの概日リズムに影響を与えていることを見出した。他の遺伝子からもミスセンス多型を含む多型を見いだし、疾患との相関を解析中。以上のことから、概日リズム障害の発症には複数の遺伝子が関与しており、遺伝子多型に基づくheterogeneityが存在することが示された。
また、Bmal1遺伝子発現の分子機構を明らかにするためマウスBmal1 BACクローン塩基配列の解析,5'RACE法による転写開始点の決定およびマウスBmal1プロモーター領域の同定を行った。これらの解析から抑制系因子の転写抑制因子であるCRY1, PER2がマウスBmal1プロモーターに対しては促進因子として働き、BMAL1 : CLOCKヘテロ二量体はBmal1の転写を抑制することを見出した。この機構は概日リズムの周期決定、周期の安定化、リズムの減衰化を防ぐ働きなどがあるものと考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Hakuei Yamashita, Tetsushi Kazawa, Yukiko Minatogawa, Takashi Ebisawa, et al.: "Time course of hepatic cytochrome P450 subfamily induction by chronic carbamazepine administration in rats"Int J Neuropsychopharmacol.. (In press).
• [文献書誌] Makoto Uchiyama, Kayo Shibui, Tatsuro Hayakawa, Yuichi Kamei, Takashi Ebisawa, et al.: "Larger phase angle between sleep propensity and melatonin rhythms in sighted humans with non-24-hour sleep-wake syndrome"Sleep. 25. 83-88 (2002)
• [文献書誌] Toshio Iwase, Naofumi Kajimura, Makoto Uchiyama, Takashi Ebisawa, et al.: "Mutation screening of the human Clock gene in circadian rhythm sleep disorders"Psychiatry Research. 109. 121-128 (2002)
• [文献書誌] Yu W, Nomura M, Ikeda M: "Interactivating feedback loops within the mammalian CLOCK : BMAL1 is negatively autoregulated and upregulated by CRY1, CRY2, and PER2"Biochem Biophys Res Commun. 290. 933-941 (2002)
• [文献書誌] Takashi Ebisawa, et al.: "Association of structural polymorphisms in the human period3 gene with delayed sleep phase syndrome"EMBO Reports. 2. 342-346 (2001)
• [文献書誌] Abe H, Honma S, Namihira M, Masubuchi S, Ikeda M, et al.: "Clock gene expressions in the suprachiasmatic mucleus and other areas of the brain during rhythm splitting in CS mice"Mol Brain Res. 87. 92-99 (2001)
• [文献書誌] Namihira M, Honma S, Abe H, Masubuchi S, Ikeda M, et al.: "Circadian pattern, light responsiveness and localization of rPer1 and rPer2 gene expression in the rat retina"NeuroReport. 12. 471-475 (2001)
• [文献書誌] 海老沢尚: "生体リズム障害と睡眠異常の分子医学"現代医療. 33. 126-131 (2001)
• [文献書誌] 海老澤尚: "睡眠覚醒リズム障害の遺伝子解析"神経研究の進歩. 45. 840-846 (2001)
• [文献書誌] 池田正明, 海老澤尚: "概日リズム障害と時計遺伝子"分子精神医学. 1. 31-38 (2001)
• [文献書誌] 池田正明: "PAS因子の構造と機能"神経研究の進歩. 45. 742-754 (2001)
• [文献書誌] Ikeda M, et al. (Honma K, Honma S Eds): "Molecular cloning and characterization of the clock gene Bmal1, in Zeitgebers, entrainment and masking of the circadian system"Hokkaido University Press. 105 (2001)