ADAMファミリー・メルトリンによる細胞間相互作用変換機構とその意義

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11235203
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 瀬原 淳子 京都大学, 再生医科学研究所, 教授 (60209038)
• 研究分担者: 栗崎 知浩 京都大学, 再生医科学研究所, 助手 (90311422)
• キーワード: 細胞間相互作用 / 形態形成 / ADAMファミリー / メタロプロテアーゼ / ディスインテグリン / メルトリン / ノックアウトマウス

研究概要

本研究は、ADAMファミリーに属するメルトリン遺伝子群の関わる細胞間相互作用の解明を目的とする。本年度は、メルトリンα・β遺伝子のノックアウトマウスの作成・解析を中心とする研究成果を得た。
まず、メルトリンα遺伝子に関しては、筋形成不全を見い出した。特に、上半身の筋肉を中心とする筋萎縮と、おそらくそれに付随すると思われる骨の異常がみられることがわかった。
次に、メルトリンβ遺伝子ノックアウトマウスを作成し、その解析をおこなった。このノックアウトマウスは、新生仔の段階で80〜90%が死んでしまうことがわかった。詳しい解析から、これらのマウスでは心臓の心室中隔欠損がみられ、現在、これが致死の原因であると考えているが、その他の表現型に関して現在検討中である。
このメルトリンβ遺伝子のノックアウトマウスの表現型や発生過程における発現パターンの類似性から、神経筋接合部の形成や神経分化に関与することが知られる細胞膜貫通型増殖因子ニューレギュリンが、メルトリンβの基質となりうる可能性が考えられたので検討した。その結果、ニューレギュリンのプロセシングが野生型メルトリンβを共発現する事により増強し、プロテアーゼ活性を持たない変異型メルトリンβを共発現すると抑制されること、細胞表面のニューレギュリンの発現が、野生型メルトリンβの共発現によって消失すること、などから、メルトリンβがニューレギュリンのプロセシング、すなわち蛋白分解による膜型から可溶化型への変換に関わっている事を示した。

研究成果

• [文献書誌] Hiroyuki,A., et al.: "Phosphorylation of cofilin by LIM-kinase is necessary for semaphorin 3A-induced growth cone collapse."Nature Neurosci.. (in press). (2001)
• [文献書誌] Shirakabe,K., et al.: "Role of Meltrin β in the processing of neuregulin."J.Biol.Chem.. (in press). (2001)
• [文献書誌] Eto,K., et al.: "The RGD-independent binding of integrin α9β1 to the ADAM-12 and -15 disintegrin domains mediates cell-cell interaction."J.Biol.Chem.. 275. 34922-34930 (2000)
• [文献書誌] Bornemann,A., et al.: "Analysis of transcript expression of meltrin α in normal, regenerating, and denervated rat muscle."J.Muscle Res.Cell Motil.. 21. 475-480 (2000)
• [文献書誌] Kurohara,K., et al.: "Chromosomal mapping of the meltrin β (ADAM19) gene, cloning and analysis of its regulatory region."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 270. 522-527 (2000)