ケモカインSDF-1/PBSFの造血・血管形成における作用機構に関する研究

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11235204
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 長澤 丘司 京都大学, 再生医科学研究所, 教授 (80281690)
• キーワード: ケモカイン / 骨髄 / Bリンパ球 / 造血 / 血管形成

研究概要

我々は、これまで、ケモカインSDF-1/PBSFをBリンパ球前駆細胞の増殖促進因子として同定し、その生理的受容体がCXCR4であることを示し、SDF-1/CXCR4が、Bリンパ球の生成、発生過程における骨髄での造血細胞の定着、心形成、臓器特異的な血管形成などの発生現象に必須であることを世界に先がけて明らかにした。
昨年度、Bリンパ球の生成におけるSDF-1/CXCR4の作用機構を検討し、胎児肝の系列分化直後の最も初期のB前駆細胞を同定し、Bリンパ球造血において、最も早期の前駆細胞の発生に、SDF-1/PBSFが必須であることを明らかにした。本年度はTリンパ球の発生において、CXCR4欠損胎児肝細胞を正常細胞と競合させたキメラマウスを作製することにより、SDF-1/CXCR4は、胸腺におけるTN3以降のTリンパ球前駆細胞の生成にも関与することを明らかにした。この中で、SDF-1/CXCR4は、同じリンパ球の発生でもTリンパ球に対してはBリンパ球より作用点が遅く、関与も弱いことが示された。
更に、SDF-1/CXCR4の造血幹細胞における機能を明らかにするため、造血幹細胞の唯一の検出系である競合下長期造血再構築アッセイによりSDF-1欠損マウスを解析し、SDF-1/CXCR4は胎生期における造血幹細胞の骨髄への定着に必須であることが明らかになりつつある。
また、最近、ドイツの2つのグループにより、SDF-1/CXCR4は、ゼブラフィッシュにおいて、始原生殖細胞の発生過程での方向性を持った移動に必須であることが報告された。今年度、我々は、これと独立に、SDF-1/CXCR4がマウスの生殖細胞の発生において、始原生殖細胞の生殖腺への定着に重要であることを見い出した。興味深いことに、魚類と哺乳類の間で、SDF-1/CXCR4が、生殖細胞の発生における始原生殖細胞の移動への関与という点で機能が保存されている一方、哺乳類では、生殖腺という臓器への定着により限局して機能することが明かとなった。これらの結果により、我々が明らかにしてきた、ケモカインによる細胞の移動、定着を伴う発生の制御がより一般化され、その作用機構の研究の重要性が増した。

研究成果

• [文献書誌] Honke, K., Hirahara, Y., Dupree, J., Suzuki, K., Popko, B., Fukushima, K., Fukushima, J., Nagasawa, T., Yoshida, N., Wada, Y., Taniguchi, N.: "Paranodal junction formation and spermatogenesis require sulfoglycolipids"Proc.Natl.Acad.Sci.USA.. 99. 4227-4232 (2002)
• [文献書誌] Zhu, Y., Yu, T., Zhang, XC., Nagasawa, T., Wu, JY., Rao, Y.: "Role of the chemokine SDF-1 as the meningeal attractant for embtyonic cerebellar neurons"Nat.Neurosci.. 5. 719-720 (2002)
• [文献書誌] Gao, P., Zhou, X., Yashiro-Ohtani, Y., Yang, Y., Sugimoto, N., Ono, S., Nakanishi, T., Obika, S., Imanishi, T., Egawa, T., Nagasawa, T., Fujiwara, H., Hamaoka, T.: "The unique target specificity of a non-peptide chemokine receptor antagonist : Selective blockade of two Th1 chemokine receptors CCR5 and CXCR3"J.Leukoc.Biol.. 73. 273-280 (2003)
• [文献書誌] Ara, T., Nakamura, Y., Egawa, T., Sugiyama, T., Abe, K., Kishimoto, T., Matsui, Y., Nagasawa, T.: "Impaired colonization of the gonads by primordial germ cells in mice lacking a chemokine, stromal cell-derived factor. (SDF-1)"Proc.Natl.Acad.Sci.USA.. (in press). (2003)
• [文献書誌] Ara, T., Itoi M., Kawabata, K., Egawa, T., Tokoyoda, K., Sugiyama, T., Fujii, N., Amagai, T., Nagasawa, T.: "A role of CXCL12/SDF-1/PBSF and its receptor CXCR4 in fetal and adult T cell development in vivo"J.Immunol.. (in press). (2003)