アポトーシスにおける細胞質から核への情報伝達メカニズム

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11237204
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 辻本 賀英 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (70132735)
• 研究分担者: 清水 重臣 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (70271020)
• キーワード: アポトーシス / 核 / Acinus / プログラム細胞死 / カスペース / Bcl-2

研究概要

アポトーシス時には、細胞内コンパートメントを越えてシグナル伝達が行なわれるが、我々は、特にミトコンドリア、細胞質、核の間でのシグナル伝達機構の解明に取り組んできた。アポトーシスの刺激は最終的にミトコンドリアに集約され、カスペース活性化因子シトクロムcの漏出を惹起し、カスペースそのものあるいはそのターゲットが核内に輸送され、アポトーシス特有の構造変化を誘導する。たとえば我々の同定したAcinusはカスペースによる切断の後、クロマチン凝縮を誘導する。
本年度の成果は以下の通りである。
1.Acinusによるクロマチン凝縮機構およびその正常時での機能を解明する目的でAcinusのターゲッティングを行ない、ES細胞レベルでnull mutationの導入に成功した。
2.ミトコンドリアからのシトクロムc漏出において、VDAC(ミトコンドリアポリン)が関与する(そのチャネルになる)ことを提唱してきたが、特異的な抗体を用い、アポトーシス時のシトクロムc漏出および細胞死に必須であることを示した。
3.DNA傷害によるシグナルは最終的に核から細胞質を経てミトコンドリアに伝達されるが、このシグナル伝達の詳細を解明する目的で、このシグナル伝達経路の最終的なプレイヤー、ミトコンドリアに直接働きかけシトクロムcの漏出を惹起する因子を同定し、単離・精製に成功した。

研究成果

• [文献書誌] Shimizu,S.: "Pro-apoptotic BH3-only Bcl-2 family members induce cytochrome c release, but not mitochondrial membrane potential loss......"Proc.Natl.Acad.Sci.USA.. 97. 577-582 (2000)
• [文献書誌] Shimizu,S.: "BH4 domain of anti-apoptotic Bcl-2 family members closes VDAC, and inhibits apoptotic mitochondrial changes and cell death."Proc.Natl.Acad.Sci.USA.:. 97. 3100-3105 (2000)
• [文献書誌] Shimizu,S.: "Electrophysiological study of a novel large pore formed by Bax and VDAC, which is permeable to cytochrome c"J.Biol.Chem.:. 275. 12321-12325 (2000)
• [文献書誌] Shimizu,S.: "Bax and Bcl-xL independently regulate apoptotic changes of yeast mitochondria that require VDAC but not adenine nucleotide translocato"Oncogene. 19. 4309-4318 (2000)
• [文献書誌] Kusano,H.: "Human gelsolin prevents apoptosis by inhibiting apoptotic mitochondrial changes via closing VDAC."Oncogene. 19. 4807-4814 (2000)
• [文献書誌] Shimizu,S.: "Essential role of voltage-dependent anion channel in various forms of apoptosis in mammalian cells."J.Cell Biol.. (印刷中). (2000)