マトリックスメタロプロテアーゼの新規機能解析

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11240206
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 岡田 保典 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (00115221)
• 研究分担者: 池田 栄二 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (30232177)
• キーワード: MMP / ADAM / 細胞外マトリックス / 分解 / 浸潤・転移 / MMPインヒビター / 心筋梗塞 / 増殖因子

研究概要

本年度の主な研究成果は、以下の通りである。(1).MT1-MMPのヒトがん細胞浸潤・転移での役割:ヒト唾液腺癌におけるMMPの解析から、粘液類表皮癌ではMT1-MMPによるproMMP-2活性化がリンパ節転移に関与していた。一方、腺癌や腺様嚢胞癌ではTIMP-2の産生増加によりproMMP-2活性化が抑制されていた。ヒト胃癌においても、硬癌ではTIMP-3によりMT1-MMPを介したproMMP-2の活性化抑制がみられ、非硬癌との違いが明らかとなった。(2).MMP-7の機能解折とヒト子宮内膜癌での役割:酵母two-hybrid system法でproMMP-7結合分子としてCD151をクローニングし、その結合によりproMMP-7が活性化されることを明らかにした。また、子宮内膜癌組織において両分子の癌細胞膜上での共存とMMP-7の活性を検出し、組織・細胞レベルでのproMMP-7/CD151系の働きを証明した。これらのデータは、癌細胞浸潤・転移に関与するMMP-7にも、細胞膜表面での活性化機構が存在することを示している。(3).MMP-2の急性心筋梗塞モデルにおける役割:野生型マウスとMMP-2ノックアウトマウスに急性心筋梗塞を作製し、前者にMMP-2選択的インヒビターを投与した。解析の結果、MMP-2ノックアウトマウスとMMP-2インヒビター投与マウスでは、梗塞巣へのマクロファージ遊走抑制により心破裂が予防され、MMP-2インヒビターによる急性心筋梗塞治療の可能性を示した。(4).ADAM分子の機能解析:フィブロネクチンはADAMTS4と細胞膜上で結合し、ADAMTS4活性を阻害することを明らかにした。潜在型ADAM28はMMP-7により活性化され、ADAM28はinsulin-like growth factor-binding protein 3を切断することを証明した。

研究成果

• [文献書誌] Shiomi T., Okada Y.: "MT1-MMP and MMP-7 in invasion and metastasis of human cancers."Cancer Metastasis Review. 22. 145-152 (2003)
• [文献書誌] Wada N., Okada Y.(13番目/14名): "Reduced angiogenesis in peritoneal dissemination of gastric cancer through gelatinase inhibition."Clin.Exp.Metastasis. 20. 431-435 (2003)
• [文献書誌] Mochizuki S., Shimoda M., Shiomi T., Fujii Y., Okada Y.: "ADAM28 is activated by MMP-7 (matrilysin-1) and cleaves insulin-like growth factor binding protein-3."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 315. 79-84 (2004)
• [文献書誌] Kayano K., Okada Y.(8番目/8名): "The activation of proMMP-2 mediated by MT1-MMP in human salivary gland carcinomas : Possible implication of TIMP-2 in the regulation of proMMP-2 activation."J.Pathol.. (In press). (2004)