ApoE4の神経細胞死機構の解析による老年痴呆症の基本病態解明と拮抗遺伝子の探索

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11307011
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 西本 征央 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (80180652)
• 研究分担者: 新倉 貴子 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (10301491) ; 神山 圭介 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (30296553) ; 松岡 正明 慶應義塾大学, 医学部, 助教授 (70222297) ; 松田 修二 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (70296721) ; 矢持 忠徳 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (80306844)
• キーワード: ApoE4 / 神経細胞死 / LRP / RAP / α2マクログロブリン / ApoE3 / 細胞死抑制

研究概要

本年度の研究で、私達は、ApoE4が神経細胞死を誘導する系を確立した。分子機構を計画どうりに解析し、(1)ApoE4による神経細胞死には、LDL receptor関連蛋白LRPが介在すること、(2)LRP結合蛋白RAPが抑制すること、(3)他のリガンドであるα2マクログロブリンが抑制すること、(4)ApoE3は低濃度でApoE4による細胞死を抑制し、高濃度では、それ自身で神経細胞死を促進する、等を明らかにした。ApoE4に真に神経毒性があるのか否かは、従来から解決されなければならない課題であった。私達は、ApoE4の神経毒性を観察できない研究報告では、ApoE4が毒性を持たないのではなく、その神経毒性が実験条件や細胞状態によって抑制されている可能性が高いことを指摘した。第一に、ApoE4による神経細胞死は、(1)に記載したようにLRPにより促進的に、(2)に記載したようにRAPによって抑制的に制御されるが、細胞における両者の発現は細胞株や同一の初代培養細胞でも別個に制御されている為、ApoE4の細胞死シグナルは可変する。その他に、神経毒性を観察できない研究報告は、すべて血清もしくはN2サプリメントを使用しているが、ApoE4による神経細胞死は血清により抑制される。α2マクログロブリンの不安定化はApoE4と同等に高率のアルツハイマー病危険因子となる可能性が最近指摘されている。(3)はこれに細胞生物学的な根拠を世界で初めて与えるものである。(4)と共に、LRPが様々な異なるリガンドにより細胞生存と細胞死の両面の作用を発揮できることを示し、今後の大きな発展が期待される。

研究成果

• [文献書誌] Sudo, H., Jiang, H., Yasukawa, T., Hashimoto, Y., Niikura, T., Kawasumi, M., Matsuda, S., Takeuchi, Y., Aiso, S., Matsuoka, M., Murayama, Y., Nishimoto, I.: "Antibody-regulated neurotoxic function of cell-surface β-amyloid precursor protein"Molecular & cellular Neuroscinence. (In press). (2000)
• [文献書誌] Hashimoto, Y., Niikura, T., Jiang, H., Ito, Y., Hagiwara, A, Umezawa, K., Abe, Y., Murayama, Y., Nishimoto, I.: "Neuronal apoptosis by apolipoprotein E4 through low-density lipoprotein receptor-related protein and heterotrimeric GTPases"The Journal of Neuroscience. (In press). (2000)
• [文献書誌] Hashimoio, Y., Niikura, T., Ito, Y., Nishimoto, I.: "Multiple mechanisms un derlie neurotoxicity by different types of Alzheimer's disease mutations of amyloid precursor protein"The Journal of Biological Chemrstry. (In press). (2000)
• [文献書誌] Niikura, T., Murayama, N., Hashimoto, Y., Ito, Y., Yamagishi, Y., Matsuoka, M., Takeuchi, Y., Aiso, S., Nishimoto, I.: "V6421 APP-inducible Neuronal Cells : A Model System for Investigating Alzheimer's Disorders"Biochemical and Biophysical Rearch Communications. 274. 445-454 (2000)
• [文献書誌] Matsuoka, M., Matsuura, Y., Semba, K., Nishimoto, I.: "Molecular cloning of a cyclin-like protein assciated with cyclin-dependent kinase 3(cdk3)in vivo"Biochemical and Biophysical Rearch Communications. 273. 442-447 (2000)
• [文献書誌] Orcel, P., Tajima, H., Murayama, Y., Fujita, T., Setphen M.Krane, S.M., Ogata, E., Goldring, S.R., Nishimoto, I.: "Multiple domains interacting with Gs in the porcine calcitonin receptor"Molcular Endocrinology. 14. 170-182 (2000)