遺伝子過剰発現マウスを用いたp38MAPキナーゼの心不全における役割の解明

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11307012
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 篠山 重威 京都大学, 大学院・医学研究科, 教授 (70109007)
• 研究分担者: 木原 康樹 京都大学, 大学院・医学研究科, 助手 (40214853) ; 松森 昭 京都大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (70135573)
• キーワード: 心肥大 / 心不全 / サイトカイン / p38MAPK / MKK6 / トランスジェニック / マウス / PPAK

研究概要

【目的】これまでに我々は,心肥大・心不全においてサイトカインの果たす役割を検討してきた.心肥大・心不全の直接の引き金である物理的負荷はサイトカイン産生やp38MAPKなどの細胞内シグナル分子の活性化を誘導する.
in vitroにおいては,p38MAPKが心筋細胞肥大・アポトーシス・サイトカイン産生に関わっていることがすでに報告されている.われわれの検討では,心肥大・心筋梗塞モデル動物においてもp38MAPKの活性化を認め,さらにその阻害薬を投与することにより病態の改善を認めた.そこで,p38MAPKの上流のMKK6のセリン/スレオニンをグルタミン酸に変換することによりconstitutively active form(MKK6E)を作製し,p38bとco-injectionすることによりdouble transgenic mouseの作製を試みた.プロモーターはいずれもCAGプロモーターを用いた.しかし,p38bを過剰発現するものはすべて胎生致死であり,MKK6Eの過剰発現マウスのみが得られた.驚くべきことに,MKK6E過剰発現マウスはまったく正常に発育し,体重の若干の増加以外はほどんど正常の表現型を呈した.そこでこのマウスに大動脈狭窄による心圧負荷および冠動脈結紮による心筋梗塞等の負荷を加えてその反応の違いを検討するとともに,体重増加について現在解析を続けている.さらに,PPAKについても現在過剰発現マウスを作製中である.

研究成果

• [文献書誌] Furukawa Y.et al.: "Anti-monocyte chemoattractant protein-1/monocyte chemotactic and activating factor antibody inhibits neointimal hyperplasia in injured rat carotid arteries"Circ Res. 84. 306-314 (1999)
• [文献書誌] Ono K.et al.: "Prevention of myocardial reperfusion injury in rats by an antibody against monocyte chemotactic and activating factor/monocyte chemoattractant protein-1"Lab Invest. 79. 195-203 (1999)
• [文献書誌] Okada M.et al.: "Hepatocyte growth factor is a major madiator in heparin-induced angiogenesis"Biochem Biophys Res Commun. 255. 80-87 (1999)
• [文献書誌] Iwasaki A.et al.: "Pimobendan inhibits the production of proinflammatory cytokines and gene expression of inducible nitric oxide synthase in a murine model of viral myocarditis"J Am Coll Cardiol. 33. 1400-1407 (1999)
• [文献書誌] Matsumori A.et al.: "Apical hypertrophic cardiomyopathy and hepatitis C virus infection"Jpn Circ J. 63. 433-438 (1999)
• [文献書誌] Hwang MW.et al.: "FTY720, a new immunosuppressant, promotes long-term graft survival and inhibits the progression of graft coronary artery disease in a murine model of cardiac transplantation"Circulation. 100. 1322-1329 (1999)
• [文献書誌] Hara M.et al.: "Mast cells apoptosis of cardiomyocytes and proliferation of other intramyocardial cells in vivo"Circulation. 100. 1443-1449 (1999)
• [文献書誌] Nishio R.et al.: "Treatment of experimental viral myocarditis with interleukin-10"Circulation. 100. 1102-1108 (1999)
• [文献書誌] Ono K.et al.: "Contribution of endothelin-1 to myocardial injury in a murine model of myocarditis.Acute effects of bosentan, an endothelin receptor antagonist"Circulation. 100. 1823-1829 (1999)
• [文献書誌] Furukawa Y.et al.: "Cytokine gene expression during the development of graft coronary artery disease in mice"Jpn Circ J. 63. 775-782 (1999)
• [文献書誌] Matsumori A.et al.: "High doses of digitalis increase the myocardial production of proinflammatory cytokines and worsen myocardial injury in viral myocarditis: A possible mechanism of digitalis toxicity"Jpn Circ J. 63. 934-940 (1999)