動脈硬化初期病変形成における血管内皮細胞の活性化とその分子機構

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11307018
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 北 徹 京都大学, 大学院・医学研究科, 教授 (60161460)
• 研究分担者: 石井 賢二 京都大学, 大学院・医学研究科, 助手 (00212811) ; 久米 典昭 京都大学, 大学院・医学研究科, 講師 (20252455) ; 横出 正之 京都大学, 大学院・医学研究科, 講師 (20252447) ; 堀内 久徳 京都大学, 大学院・医学研究科, 助手 (90291426) ; 荒井 秀典 京都大学, 大学院・医学研究科, 助手 (60232021)
• キーワード: 粥状動脈硬化 / 血管内皮細胞 / リゾフォスファチジルコリン / LOX-1 / サイトカイン / JAM / 酸化LDL / マクロファージ

研究概要

従来より我々は粥状動脈硬化の初期事象としての血管内皮細胞の機能解析に焦点を当てて研究に取り組んできた。血管内皮細胞活性化の分子機構の解析に関しては、従来明らかにしてきたリゾフォスファチジルコリン(LPC)の役割、なかでもその分子機構を明らかにすることをめざし、とくにPDGF-A鎖の発現における転写因子CREBの関わりにつき解析した。また新規酸化LDL受容体LOX-1の発現調節として、炎症性サイトカイン、ずり応力による調節機構が関与することを証明した。またLOX-1がヒト粥状動脈硬化病変において発現することを明らかにしたが、さらにその生物学的役割について解析を試みている。さらに新規細胞間接着分子JAMの機能解析を行ない、その細胞内分布に果たすTNF-α、IFN-γの役割につき解析した。現在粥状動脈硬化、血栓形成との関連性を追及するべく、血小板におけるJAM分子の挙動、分子機能につき解析中である。また血管内皮細胞の活性化に引き続き生じる事象である白血球とくに単球の血管内皮細胞下層への侵入、マクロファージへの分化の生物学的意義につき、M-CSF受容体であるc-fms情報伝達遮断をおこなうことにより解析した。

研究成果

• [文献書誌] Murase T.,Kume N.,Hasa T.et al.: "Gallates inhibit cytokine-induced nuclear translocation of NF-κB and expression of leukocyte adhesion molecules in vascular endothelial cells"Arteriosclerosis,Thrombosis, and Vascular Biology. 19. 1412-1420 (1999)
• [文献書誌] Ozaki H.,Ishii K.,Arai H.et al.: "Cutting edge: combined treatment of TNF-α and IFN-γ causes redistribution of junctional adhesion molecule in Human endothelial cells"The journal of Immunology. 163. 553-557 (1999)
• [文献書誌] Kataoka H.,Kume N.,Miyamoto T.et al.: "Expression of lectin-like oxidized LDL receptor-1 in human atherosclerotic lesions"Circulation. 99(24). 3110-3117 (1999)
• [文献書誌] Murayama T.,Yokode M.,Kataoka H.et al.: "Intraperitoneal administration of anti-c-fms monoclonal antibody prevents the initial events of atherogenesis but does not reduce the size of advanced lesions in apolipoprotein E-deficient mice"Circulation. 99(13). 1740-1746 (1999)
• [文献書誌] Ueno Y.,Kume N.,Ochi H.et al.: "Lysophosphatidylcholine phosphorylates CREB and activated the jun2TRE site of c-jun promoter in vascular endothelial cells"FEBS Lett.. 457. 241-245 (1999)
• [文献書誌] Kataoka H.,Kume N.,Miyamoto S.et al.: "Biosynthesis and Post-translational processing of Lectin-like Oxidized low density lipoprotein Receptor-1 (Lox-1)"The Journal of Biological chemistry. 275(9). 6573-6579 (2000)