麻酔・疼痛シグナル伝達機構と脊髄でのイオン・トランスポーターの役割

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11307027
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 土肥 修司 岐阜大学, 医学部, 教授 (40155627)
• 研究分担者: 辻藤 達也 岐阜大学, 医学部・附属病院, 助手 (10293573) ; 飯田 宏樹 岐阜大学, 医学部, 助教授 (30159561)
• キーワード: 疼痛シグナル / ERK / 局所麻酔薬 / α_2-アドレナリン / K^+ATPチャネル / イオントランスポーター / イオンチャネル / MAPK

研究概要

局所麻酔薬(プロカイン、テトラカイン、リドカイン、ブピバカイン)は、PC12細胞のカルバコール誘発のextracellular signal-regulated kinase(ERK)の活性化とチロシンリン酸化を抑制し、この作用はveratridineやtetrodotoxinによって影響されず、ムスカリン性ACh受容体のM_3サブタイプを介し、局所麻酔薬のNa^+チャネルを介さない。また、同じPC12細胞を用いて、テトラカインはMAPKファミリーのリン酸化を介してアポトーシスを誘発し、ERKの活性化のアポトーシスから細胞を保護し、JNKの細胞死を誘発するように働き、Na^+チャネルやL-型Ca^<2+>チャネルはこのシグナル伝達に関与していないことを示唆する結果を得た。またDRGニューロンのNa^+チャネルへの作用には局所麻酔薬の特性が影響する。
Na^+-K^+ATPase阻害薬とNa^+-H^+antiporterのアミロライドは脊髄レベルで著明な鎮痛作用をきたすが、Na^+-K^+-2Cl^-cotranspoterの遮断ではそのような作用はない。リドカインでNa^+チャネルをブロックはNa^+-K^+ATPase阻害薬、ウアバイン、Na^+-K^+ATPase阻害薬、Na^+-H^+antiporter、アミロライド、Na^+-K^+-2Cl^-cotranspoterの作用は影響を受けない。しかし、K^+ATPチャネルの脊髄鎮痛効果はα_2-アドレナリン受容体アゴニストで増強し、Na^+-K^+ATPase阻害の効果はα_2-アドレナリン受容体アゴニストやACh作動薬カルバコールで増強した。脊髄疼痛シグナル伝達とその制御機構に於けるイオントランスポーターの役割は、イオンチャネルや脊髄ニューロンオピオイドやα_2-アドレナリン受容体を介した複雑なものであることが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Zhiming Tan,Dohi S,Ohgachi K,Nakashima S,Nozawa Y: "Local Anesthetics Inhibit Muscarinic Receptormediated Activation of Extracellular Signal-regulated Kinases"ANESTHESIOLOGY. 91・4. 1014-24 (1999)
• [文献書誌] Akiyoshi O,Hidenori O,Seiichi K,Hiroki I,Shuji D: "Characteristics of Ropiracaine Block of Nat Channels In Rat Dorsal Root Ganglion Neurons"Anesth Analg. 91. 1213-20 (2000)
• [文献書誌] Toshio A,Shuji D,Hiroki I: "Antinociceptive Action of Epidura K^+ATP Channel Openers via Interaction with Morphine and an de-Adrenargic"Anesth Analg. 90. 1146-51 (2000)
• [文献書誌] Yoshihiro H,Tomoo T,Shuji D,Shigeru N,Yoshinori N: "The Effects of Pentobarbital,Isoflurane,and Propofol on Immediate-Early Gene Expression in the Vital Organs of the Rat"Anesth Analg. 90. 1177-83 (2000)
• [文献書誌] 譚志明,土肥修司: "局所麻酔によるアポトーシス"J Anesthesia (Supplement). 14. 126 (2000)
• [文献書誌] 土肥修司: "脊髄鎮痛機構とイオントランスポーター"医学のあゆみ. 195. 617-621 (2000)