基本転写とDNA修復機構に異常をもつ遺伝疾患の分子遺伝学的解析

2001 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 11307056
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人類遺伝学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 田中 亀代次 大阪大学, 細胞生体工学センター, 教授 (80144450)
• 研究分担者: 倉岡 功 大阪大学, 細胞生体工学センター, 助手 (60335396) ; 西條 将文 大阪大学, 細胞生体工学センター, 助教授 (90221986) ; TAKEUCHI Seiji Institute for Molecular and Cellular Biology, Osaka University, Division of Cellular Genetics, Assistant Professor (10304065) ; NAKATSU Yoshimichi Institute for Molecular and Cellular Biology, Osaka University, Division of Cellular Genetics, Associate Professor (00207820)
• 研究期間 (年度): 1999 – 2001
• キーワード: DNA修復 / 転写 / 蛋白質複合体 / 色素性乾皮症 / コケイン症候群 / ノックアウトマウス / 小脳発育 / アポトーシス

研究概要

(a)転写及び転写と共役したDNA修復に関与する新規蛋白質XAB2を同定し、それが、他の6-20種類の新規蛋白質と複合体を構成することを明らかにすると共に、クロマチン構造をとる鋳型に対して、転写伸長反応を増強させる活性があることを見いだした。XAB2欠損マウスは桑実胚まで分化するが、胚盤胞には成長できず致死となることを明らかにした。
(b)紫外線照射や化学発癌剤、過酸化水素処理された細胞では、転写と共役したDNA修復に関与しコケイン症候群A群の原因遺伝子産物であるCSA蛋白質が、コケイン症候群B群遺伝子産物であるCSB蛋白質依存性に、核マトリクスに移行することを見つけた。この結果は、転写と共役したDNA修復機構には核マトリクスが関与すること、CSAとCSB蛋白質間に機能的な相互作用があることを示唆する。また、CSA蛋白質は他の5種類の蛋白質と複合体を構成することを明らかにした。
(c)我々が樹立した色素性乾皮症A群(XPA)欠損マウスとオランダの研究グループが樹立したCSB欠損マウスは単独では顕著な異常を示さないが、XPA/CSBダブル欠損マウスは生後まもなくより運動失調等を示し、生後20日で死亡した。XPA/CSBダブル欠損マウスの小脳の発育異常、とくに、外顆粒層における細胞増殖の低下とアポトーシス上昇が認められた。XPAやCSB遺伝子が脳の発育に重要な働きを持つこと、それらは異なる作用機序によることを示唆した。

研究成果

• [文献書誌] Hiroko Miyauchi-Hashimoto: "Carcinogen-induced inflammation and immunosuppression are enhanced in xeroderma pigmentosum group A (XPA) model mice associated with hyperproduction of prostaglandin E2"The Journal of Immunology. 166. 5782-5791 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Fumio Ide: "Xeroderma pigmentosum group A gene action as a protection factor against 4-nitroquinoline-1-oxide-induced tongue carcinogenesis"Carcinogenesis. 22. 567-572 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kiyoji Tanaka: "UV-induced skin carcinogenesis in xeroderma pigmentosum group A (XPA) gene-knockout mice with nucleotide excision repair-deficiency"Mutation Research. 477. 31-40 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Takatoshi Ishikawa: "Importance of DNA repair in carcinogenesis : evidence from transgenic and gene targeting studies"Mutation Research. 477. 41-49 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Machiko Murai: "Early postnatal ataxia and abnormal cerebellar development in mice lacking xeroderma pigmentosum group A and the Cockayne syndrome group B DNA repair genes"Proc. Natl. Acad. Sci., USA. 98. 13379-13384 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Shinya Kamiuchi: "Translocation of Cockayne syndrome group A protein to the nuclear matrix : possible relevance to transcription-coupled DNA repair"Proc. Natl. Acad. Sci., USA. 99. 201-206 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ikegami, T., Kuraoka, I., Saijo, M., Kodo, N., Y. Kyogoku, Morikawa, K., Tanaka, K., & Shirakawa, M.: "Resonance assignments, solution structure, and backbone dynamics of the DNA- and RPA-binding domain of human repair factor XPA"J. Biochem.. 125. 495-506 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Miyauchi-Hashimoto, H., Okamoto, H., Tanaka, K., & Horio, T.: "Ultraviolet Radiation-induced Suppression of natural killer cell activity is enhanced in xeroderma pigmentosum group A (XPA) model mice"J. Invest. Dermatol. 112. 965-970 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Manabu Sato, Yoshinaga Saeki, Kiyoji Tanaka &Yasufumi Kaneda: "Ribosome-associated protein LBP/p40 binds to S21 protein of 40S ribosome : Analysis using a yeast two-hybrid system"Biochem. Biophys. Res. Comm.. 256. 385-390 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Okamoto, H., Mizuno, K., Itoh, T., Tanaka, K., & Horio, T.: "Evaluation of apoptotic celll induced by ultraviolet light B radiation in epidermal sheets stained by the TUNEL technique"J. Invest. Dermatol.. 113. 802-807 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Maru, Y., Kobayashi, T., Tanaka, K., & Shibuya, M.: "BCR binds to the xeroderma pigmentosum group B protein"Biochem. Biophys. Res. Comm.. 260. 309-312 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nobuaki Tamamaki, Yoshihiko Sugimoto, Kiyoji Tanaka, and Rumiko Takauji: "Cell migration from the ganglionic eminence to the neocortex investigated by labeling nuclei with UV-irradiation via a fiber-optic cable"Neuroscience Res.. 35. 241-251 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Imaida K., Ogawa K., Takahashi S., Ito T., Yamaguchi T., Totsuka Y., Wakabayashi K., Tanaka K., Ito N., & Shirai T.: "Delay of DNA-adduct repair and severe toxicity in xeroderma pigmentosum group A gene (XPA) deficient mice treated with 2-amino-l -methyl-6-phenyl-imidazo [4, 5-b] pyridine"Cancer Lett.. 150 (1). 63-69 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kazue Kuwamoto, Hiroko Miyauchi-Hashimoto, Kiyoji Tanaka, Naomi Eguchi, Takashi Inui, Yoshio Urade, Seiji Ito & Takeshi Horio: "Possible involvement of enhanced prostaglandin E2 production in the photosensitivity in Xeroderma pigmentosum group A model mice"J. Invest. Dermatol.. 114. 241-246 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Minoru Ichikawa, Hironobu Nakane, Giancarlo Marra, Chantal Corti, Josef Jiricny, Maureen Fitch, James M. Ford, Miyoko Ikejima, Takashi Shimada, Masafumi Yoshino, Seiji Takeuchi, Yoshimichi Nakatsu and Kiyoji Tanaka: "Decreased UV sensitivity, mismatch repair activity and abnormal cell cycle checkpoints in skin cancer cell lines derived from UVB-irradiated XPA-deficient mice"Mutation Research. 459. 285-298 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Fumio Ide, Naoko Iida, Yoko Nakatsuru, Hideaki Oda, Kiyoji Tanaka and Takatoshi Ishikawa: "Mice deficient in the nucleotide excision repair gene XPA have elevated sensitivity to benzo[a]pyrene induction of lung tumors"Carcinogenesis. 21. 1263-1265 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hiroaki Murai, Seiji Takeuchi, Yoshimichi Nakatsu, Minoru Ichikawa, Masafumi Yoshino, Yoichi Gondo, Motoya Katsuki and Kiyoji Tanaka: "Studies of in vivo mutations in rpsL transgene in UVB-irradiated epidermis of XPA-deficient mice"Mutation Research. 450. 181-192 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yoshimichi Nakatsu, Hiroshi Asahina, Elisabetta Citterio, Suzanne Rademakers, Wim Vermeulen, Shinya Kamiuchi, Jing-Ping Yeo, Min-Che Khaw, Masafumi Saijo, Naohiko Kodo, Toshiro Matsuda, Jan H. J. Hoeijmakers and Kiyoji Tanaka: "XAB2, a novel tetratricopeptide repeat protein, involved in transcription-coupled DNA repair and transcription"J. Biol. Chem.. 275. 34931-34937 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Masahiko Nitta, Masafumi Saijo, Naohiko Kodo, Toshiro Matsuda, Yoshimichi Nakatsu, Hiroshi Tamai and Kiyoji Tanaka: "A novel sytoplasmic GTPase XAB1 interacts with DNA repair protein XPA"Nucleic Acid Research. 28. 4212-4218 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Satoshi Horiki, Horiko Miyauchi-Hashimoto, Kiyoji Tanaka, Osamu Nikaido and Takeshi Horio: "Protective effects of sunscreening agents on photocarcinogenesis, photoaging, and DNA damage in XPA gene knockout mice"Arch. Dermatol. Res.. 292. 511-518 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hiroko Miyauchi-Hashimoto, Kazue Kuwamoto, Yoshihiro Urade, Kiyoji Tanaka and Takeshi Horio: "Carcinogen-induced inflammation and immunosuppression are enhanced in xerodenna pigmentosum group A (XPA) model mice associated with hyperproduction of prostaglandin E2"The Journal of Immunology. 166. 5782-5791 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Fumio Ide, Naoko lida, Hideaki Oda, Yoko Nakatsuru, Kiyoji Tanaka and Takatoshi Ishikawa: "Xeroderma pigmentosum group A gene action as a protection factor against 4-nitroquinoline-1-oxide-induced tongue carcinogenesis"Carcinogenesis. 22. 567-572 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kiyoji Tanaka, Shinya Kamiuchi, Yan Ren, Rie Yonemasu, Minoru Ichikawa, Hiroaki Murai, Masafumi Yoshino, Seiji Takeuchi, Masafumi Saijo, Yoshimichi Nakatsu, Hiroko Miyauchi-Hashimoto and Takeshi Horio: "UV-induced skin carcinogenesis in xeroderma pigmentosum group A (XPA) gene-knockout mice with nucleotide excision repair-deficiency"Mutation Research. 477. 31-40 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takatoshi Ishikawa, Fumio Ide, Xiusheng Qin, Shaomin Zhang, Yoshihisa Takahashi, Mutsuo Sekiguchi, Kiyoji Tanaka and Yoko Nakatsuru: "Importance of DNA repair in carcinogenesis : evidence from trarisgenic and gene targeting studies"Mutation Research. 477. 41-49 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Machiko Murai, Yasushi Enokido, Naoko Inamura, Masafumi Yoshino, Yoshimichi Nakatsu, Gijsbertus T. J. van der Horst, Jan H. J. Hoeijmakers, Kiyoji Tanaka, and Hiroshi Hatanaka: "Early postnatal ataxia and abnomal cerebellar development in mice lacking zeroderma pigmentosum group A. and the Cockayne syndrome group B DNA repair genes"Proc. Natl. Acad. Sci., USA. 98. 13379-13384 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takeshi Horio, Hiroko Miyauchi-Hashirmoto, Kazue Kuwamoto, Satoshi Horiki. Hiroyuki Okamoto and Kiyoji Tanaka: "Photobiologic and photoimmunologjc characteristics of XPA gene-deficient mice"J. Investigative Dermatology Symposium Proceedings. 6. 58-63 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shinya Kamiuchi, Masafumi Saijo, Elizabetta Citterio, Martijn de Jager, Jan H. J. Hoeijmakers and Kiyoji Tanaka: "Translocation of Cockayne syndrome group A protein to the nuclear matrix : possible relevance to transcription-coupled DNA repair"Proc. Natl. Acad. Sci., USA. 99. 201-206 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yoshihisa Takahashi, Yoko Nakatsuru, Shaomin Xhang, Yasuhito Shimizu, Kiyoji Tanaka, Fumio Ide and Takatoshi Ishikawa: "Enhanced spontaneous and aflatoxin-induced liver tumorigenesis in xeroderma pigmentosum group A gene-deficient mice"Carcinogenesis. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より