リガンド-タンパク質複合型抗腫瘍性天然物の三次元構造と機能

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11308022
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 平間 正博 東北大学, 大学院・理学研究科, 教授 (30165203)
• キーワード: 抗腫瘍性 / 抗生物質 / エンジイン / 9員環 / リガンド / タンパク質複合体 / ベンザイン / クロモフォア

研究概要

リガンド-タンパク質複合型抗腫瘍性天然物C-1027クロモフォアは、ホロタンパク中でも長時間のNMR測定中にかなり分解することが分かった。そこでモデル系として、^<13>Cや^<15>Nでラベルしたアポタンパク質と、安定な芳香環化化合物との複合体の3DNMR測定を行い、シグナルの完全帰属と距離情報等を求めた。その結果、クロモフォアとアポタンパク間の結合は、疎水性ポケットにおける鍵と鍵穴式形状認識、および、主に疎水的親和性に由来することが明らかとなった。前年度明らかにした、アポタンパク質の分解機構によると、Gly96のメチレン水素がクロモフォアにより引抜かれている。そこで、Gly96のメチレン基を重水素化したd_2-Gly96-C1027アポタンパク質の合成を検討中であり、クロモフォアを再構成させて、同位体効果に基づく反応性低下によって、安定度がどの程度向上するか検討する予定である。また、中間体p-ベンザインビラジカル三重項の観測を目的として、天然物C-1027を発酵生産し、精製して、高磁場EPRスペクトルを詳細に測定するための新鮮なサンプルを調製した。このサンプルを用いて2DNMRも測定中である。一方、クロモフォア合成モデル分子がp-ベンザインビラジカル形と平衡になっている。その溶液のESRスペクトルがp-ベンザインビラジカル3重項を含むことを最終的に確認するため、適当な位置を^<13>Cラベルしたモデル分子の合成法を確立した。

研究成果

• [文献書誌] M.Hirama: "Paramagnetic Enediyne Antitumor Antibiotia C-1027 : Spin Identification and Characterization of Radical Species."J.Am.Chem.Soc.. 122. 720-721 (2000)
• [文献書誌] S.Khan: "Stereoselective Synthesis of Functionalized (Z)-Keto-enyne and its Epoxide."Synlett. 1494-1496 (2000)
• [文献書誌] K.Toyama: "Convergent Route to Both Enantiomerically Pure Forms of trans-4,5-Dihydroxy-2-cyclopenten-1-one : Efficient Synthesis of the Neocarzinostatin chromophore core."Bull.Chem.Soc.Jpn.. (in press).
• [文献書誌] S.Kobayashi: "Investigation of the Total Synthesis of N1999-A2 : Implication of Stereochemistry."J.Am.Chem.Soc.. (in press).
• [文献書誌] M.J.Lear: "Direct and Efficient α-Selective Glycosylation Protocol for the Kedarcidin Suger, L-Mycarose : AgPH6 as a Remarkable Activator of 2-Deoxythioglycosides."Angew.Chem.Internat.Ed.Engl.. (in press).
• [文献書誌] G.X.Wang: "A very Concise and Stereoselective Synthesis of 3-Substituted cis-Hex-3-ene-1,5-diyne and Corresponding Epoxydiyne"J.Org.Chem.. (in press).
• [文献書誌] T.Tanaka: "Solution Structures of C-1027 Apoprotein and Its Complex with the Aromatized Chromophore."J.Biol.Chem.. (in press).