自己免疫疾患の発症機構における遺伝的要因の解析

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11357003
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 白井 俊一 順天堂大学, 医学部, 教授 (30115860)
• 研究分担者: 濱野 慶朋 順天堂大学, 医学部, 助手 (10281354) ; 姜 奕 順天堂大学, 医学部, 助手 (50276466) ; 広瀬 幸子 順天堂大学, 医学部, 助教授 (00127127) ; 西村 裕之 桐蔭横浜大学, 工学部, 教授 (60189313)
• キーワード: B細胞活性化 / Fe受容体IIB遺伝子 / ゲノム解析 / IgG遺伝子制御領域多型 / 自己免疫疾患 / 高IgG抗体応答 / 疾患感受性遺伝子 / SLE

研究概要

SLEは自己抗体媒介性の多因子疾患であり、B細胞の活性化、増殖、分化、成熟異常に関わる感受性遺伝子群の相加的、相乗的効果が疾患発症の根底を成している。これら感受性遺伝子をゲノム中から同定するために、SLE自然発症モデルマウス系を用いてmicrosatellite mapping法で解析したところ、その一つが第1染色体テロメア側にmapされた。このごく近傍にはB細胞の活性化を抑制することでfeedback regulatorとして働いているFcγ RIIB遺伝子が存在するので、これを候補遺伝子としてFcγ RIIB遺伝子の遺伝子多型を調べた結果、SLE自然発症マウス系であるNZB,BXSB,MRLと自己免疫性糖尿病自然発症系である発症NOD系に共通した多型を発見した。注目すべき多型は転写制御領域を含むプロモーター領域に2カ所と第3イントロンに1カ所の塩基配列欠損であり、B細胞異常活性化と関連していることが強く示唆されたので、この遺伝子領域多型が実際にFcγ RIIB分子の発現やB細胞活性化に影響を与えているか否かを検討した。B細胞におけるFcγ RIIB分子とそのmRNAの発現を検索したところ、自己免疫マウス系では正常マウス系に比べB細胞のクラス転換や親和性成熟の場であるリンパ濾胞胚中心B細胞における発現が高度に抑制されていることが明らかとなった。また、ルシフェラーゼレポーター法で、NZB型Fcγ RIIBプロモーター領域は有意に低いルシフェラーゼ活性を示すことが証明された。これらの所見を基に、種々の交配系により抗KLH抗体応答能とFcγ RIIB遺伝子多型との相関を調べた結果、NZB型Fcγ RIIB多型と高IgGKLH抗体応答とは良く相関することが示された。以上の結果から、(1)Fcγ RIIB遺伝子は一種の免疫制御遺伝子としてIgG抗体応答を制御していること、(2)NZB型Fcγ RIIB多型は高IgG抗体応答に関わる重要な素因遺伝子であること、(3)この遺伝子多型は感染防御の面から有益な多型として保存されたものと考えられるが、これが一方で高親和性IgG自己抗体産生の一素因としてSLEあるいは他の自己抗体媒介性自己免疫疾患の主要感受性遺伝子となっていること、また、(4)自己免疫疾患感受性遺伝子の同定には遺伝子制御領域多型に注目を払う必要性のあること、などの諸点が明らかにされた。

研究成果

• [文献書誌] Ochiai,K.,Ozaki,S.,Tanino,A., et al.: "Genetic regulation of anti-erythrocyte autoantibodies and splenomegaly in autoimmune hemolytic anemia-prone New Zealand Black mice."Int.Immunol.. 12. 1-8 (2000)
• [文献書誌] Tsurui,H.,Nishimura,H.,Hattori,S., et al.: "Seven-color fluorescence imaging of tissue samples based on Fourier spectroscopy and singlular value decomposition"J.Histochem.& Cytochem.. 48. 653-662 (2000)
• [文献書誌] Hirose,S.,Jiang,Y.,Hamano,Y., et al.: "Genetic aspects of inherent B-cell abnormalities associated with SLE and B-cell malignancy : Lessons form New Zealand mouse models."Int.Rev.Immunol.. 19. 389-421 (2000)
• [文献書誌] Shirai,T.& Hirose,S.: "Genetics of SLE ; A sine qua non for identification. "Int.Rev.Immunol.. 19. 289-295 (2000)
• [文献書誌] Jiang,Y.,Hirose,S.,Abe,M., et al.: "Polymorphisms in IgG Fc receptor IIB regulatory regions associated with autoimmune susceptibility."Immunogenetics. 51. 429-635 (2000)
• [文献書誌] Hida,S.,Ogasawara,K.,Sato,K.,Abe,M., et al.: "CD8^+ T cell-mediated skin disease in mice lacking IRF-2, the transcriptional attenuator of interferon-α/βsignaling."Immunity. 13. 643-655 (2000)