心不全をモデルとした慢性循環器疾患の新しい病態薬理学的研究法と治療法の開発

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11357019
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 後藤 勝年 筑波大学, 基礎医学系, 教授 (30012660)
• 研究分担者: 宮内 卓 筑波大学, 臨床医学系, 講師 (60222329) ; 三輪 佳宏 筑波大学, 基礎医学系, 講師 (70263845) ; 桜井 武 筑波大学, 基礎医学系, 助教授 (60251055) ; 村田 栄 田辺製薬医薬育成研究所循環薬理部, 部長 ; 粕谷 善俊 千葉大学, 大学院・医学研究科・高次機能系・分子生体機構学, 助教授 (70221877)
• キーワード: 心不全 / 心筋梗塞ラット / 心筋症ハムスター / エンドセリン / 変換酵素 / エンドセリン受容体 / 受容体拮抗薬 / 免疫組織化学

研究概要

本研究プロジェクトは、心不全を例にとり、慢性循環系疾患の病態生理を解明するための新しいストラテジーに基づいた分子薬理学的研究法を開發し、曳いてはこれらの難治性疾患の斬新な治療法(薬)を開發することを目的として、当研究室において発見されたエンドセリン(ET)の役割を中心に研究を進めてきた。本年度の重要な新知見としては以下のことが挙げられる。冠動脈結紮による心筋梗塞に基づくラット心不全モデルにおいて、心筋組織内のET-1 mRNA及びET-1ペプチドのレベルが著明に上昇していたが、ET変換酵素のmRNAレベルは変化がなかった。免疫組織化学的検索によれば、ET免疫活性は心筋細胞自体に強く認められたが、周辺の細胞(線維芽細胞、血管内皮細胞等)には殆ど認められなかった。又、ET_A及びET_B受容体は、mRNA及び蛋白いずれのレベルにおいても上昇していた。これらは、心不全において心筋におけるET-1の産生が転写のレベルで昂進し、受容体数も増加していることから、心筋におけるETシステムが大幅に昂進し、心不全を持続的に悪化させていることが窺える。一方、先天的心筋症ハムスター(肥大型心筋症Bio14.6)は最終的には心不全に陥って死亡するが、このモデルにおいても心不全の進行と平行して経時的に心筋におけるETシステムの著しい昂進が認められた。ET_A受容体拮抗薬TA-0201を餌に混ぜて持続的に経口投与すると(生後50週より9週間)、生存率が著しく上昇した(16%vs62.5%)だけでなく、心筋の肥大は著明に抑えられ、血行動態も正常に近いものであった。今後は、心筋におけるETシステムの昂進機構、ET-1の心筋肥大及び心不全悪化機構を探り、心不全進行に伴う各種活性因子とのクロストークを明らかにし、新規治療薬の開発を試みる。

研究成果

• [文献書誌] Miyauchi,T.: "Heart failure and endothelin receptor antagonists."Trends in Pharmacol.Sci.. 20. 210-217 (1999)
• [文献書誌] Yamauchi-Kohno,R.: "Role of endothelin in deterioration of heart failure due to cardiomyopathy in hamsters."Circulation. 99. 2171-2176 (1999)
• [文献書誌] Kobayashi,T.: "Expression of endothelin-1,ET_A and ET_B receptors,and ECE and distribution of endothelin-1 in failing rat heart."Am.J.Physiol.. 276. H1197-H1206 (1999)
• [文献書誌] Ueno,M.: "Effects of physiological or pathological pressure load in vivo on myocardial expression of ET-1 and receptors."Am.J.Physiol.. 277. R1321-R1330 (1999)
• [文献書誌] Kakinuma,Y.: "Myocardial expression of endothelin-2 is altered reciprocally to that of endothelin-1 during ischemia of cardiomyocytes in vitro and during heart failure in vivo."Life Sci.. 65. 1671-1683 (1999)
• [文献書誌] Asada,S.: "Cytodifferentiation potentiates aFGF-induced p21ras/Erk signaling pathway in rat cultured astrocytes."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 260. 441-445 (1999)
• [文献書誌] Goto,K.: "History of Endothelin in "Pulmonary Actions of Endothelins""Birkhauser Verlag Basel/Switzerland. 20 (1999)