心不全をモデルとした慢性循環器疾患の新しい病態薬理学的研究法と治療法の開発

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11357019
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 後藤 勝年 筑波大学, 基礎医学系, 教授 (30012660)
• 研究分担者: 宮内 卓 筑波大学, 臨床医学系, 講師 (60222329) ; 三輪 佳宏 筑波大学, 基礎医学系, 講師 (70263845) ; 桜井 武 筑波大学, 基礎医学系, 助教授 (60251055) ; 村田 栄 田辺製薬, 医薬育成研究所・循環薬理部, 部長 ; 粕谷 善俊 千葉大学, 大学院・医学研究科・高次機能系分子生体機構学, 助教授 (70221877)
• キーワード: 心不全 / エンドセリン / 受容体 / 受容体拮抗薬 / アポトーシス / ミトコンドリア / 動脈硬化 / upregulation

研究概要

これまで、冠動脈結紮による心筋梗塞(ラット)や心筋症(ハムスター)等に基づく様々な慢性心不全の動物モデルを中心に、内因性エンドセリン-1(ET-1)の疾患発症における役割と、ET受容体拮抗薬の慢性投与が著効を発揮することを証明してきた(文献1)。ET-1の病態生理的役割のメカニズムを解明する目的も含め、ここでは心筋のエネルギー代謝障害が心不全発症に如何に関わるかを探った。培養心筋細胞を用い、ミトコンドリア呼吸系の阻害薬(ロテノン等)を適用して不全心筋モデルを摸作する方法を開発し、詳細に解析した(2,3)。その結果、ミトコンドリアの機能障害と並行して心筋細胞におけるET-1 mRNAの発現及び培養液中へのET-1の遊離量が著しく増加した。この際、酸素不足に陥った心筋の主要エネルギー代謝系(解糖系)で中心的役割を果たす転写因子HIF-1α(hypoxia-inducible factor)がET-1の発現を亢進していることを突き止めた。又、ETの発現量は心不全の分子マーカーの一種であるBNPの発現ともよく相関していた。一方、脂質代謝に重要な役割を果たしている核内受容体のPPARs(peroxisome proliferator-activated receptors)は、ET-1遺伝子のプロモーター領域にも存在するAP-1エレメントとも相互作用することが知られており、その活性化の影響を調べた。その結果、fenofibrateによるPPARαの活性化、及びtroglitazoneやpioglitazoneによるPPARγの活性化は、ET-1の発現を著明に抑制し、心筋の肥大や繊維化を著しく抑制した(5,6)。欧米では、様々な慢性循環器疾患に対するET受容体拮抗薬の臨床試験が行われており、最近米国のFDAから、スイスで開発されたbosentanが肺高血圧の治療薬として、ET受容体拮抗薬としては初めて認可された。肺高血圧に内因性ET-1が深く関わり、ET受容体拮抗薬が著効を発揮することは、著者らが動物モデルにおいて世界に先駆けて証明したことである(1)。

研究成果

• [文献書誌] Goto K.: "Basic and therapeutic relevance of endothelin-mediated regulation"Biol Pharm Bull.. 24(11). 1219-1230 (2001)
• [文献書誌] Yuhki Kl., Miyauchi T., Kakinuma Y., Murakoshi N., Maeda S., Goto K.: "Endothelin-1 production is enhanced by rotenone,a mitochondrial complex I inhibitor,in cultured rat cardiomyocytes"J Cardiovasc Pharmacol.. 38(6). 850-858 (2001)
• [文献書誌] Kakinuma Y., Miyauchi T., Yuki K., Murakoshi N., Goto K., Yamaguchi I.: "Novel molecular mechanism of increased myocardial endothelin-1 expression in the failing heart involving the transcriptional factor hypoxia-inducible factor-1 alpha induced for impaired myocardial energy metabolism"Circulation. 103(19). 2387-2394 (2001)
• [文献書誌] Lazaratos S., Irukayama-Tomobe Y., Miyauchi T., Goto K., Nakahara A.: "Oxygen radicals mediate the final exacerbation of endothelin-1-induced gastric ulcer in rat"Eur J Pharmacol. 413(1). 121-129 (2001)
• [文献書誌] Ogata T., Miyauchi T., Sakai S., Irukayama Y., Goto K., Yamaguchi I.: "Stimulation of peroxisome proliferator-activated receptor α (PPARα) attenuates cariac fibrosis and endothelin-1 production in pressure-overloaded rat hearts"Clin.Sci.. (in press). (2002)
• [文献書誌] Sakai S., Miyauchi T., Irukayama-Tomobe Y., Ogata T., Goto K., Yamaguchi I.: "Peroxisome proriferator-activated receptor-γ (PPARγ) activators inhibit endothelin-1-related cardiac hypertrophy in rats"Clin.Sci.. (in press). (2002)