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合計すると我が国死因の第1位となる血管病(心筋梗塞や脳卒中など)の原因として、血管平滑筋のCa^<2+>非依存性収縮(すなわち、[Ca^<2+>]i増加の程度だけでは説明できない異常に大きな収縮)による血管の緊張異常が注目されている。このCa^<2+>非依存性収縮を引き起こすメカニズムを解明し、また、その機能分子を同定することによって、死因第1位である血管病の予防法や治療法を早急に開発することが、国民衛生上の最重要課題である。
したがって、本研究の目的は、申請者らが独自に開発した分子細胞生理学的手法を駆使して、1)血管平滑筋のCa^<2+>非依存性収縮を引き起こす情報伝達因子の相互関係、およびそれらの上流・下流の情報伝達機構(因子)を明らかにすること、2)血管平滑筋のCa^<2+>非依存性収縮を特異的に抑制する新規の細胞内情報伝達因子の同定・クローニングを行い、3)これらの情報伝達系のヒトにおける生理的・病態的役割について明らかにすること、その細胞内情報伝達機構を明らかにすること、にある。
初年度は、Rhoキナーゼの上流の情報伝達因子のスクリーニングにより、スフィンゴ脂質の1つであるsphingosylphos phorylcholine(SPC)を同定した。SPCとRhoキナーゼの相互関係について、阻害薬を用いて検討した。次年度は、これらの相互作用をより直接的に証明するために、リコンビナント蛋白、分子内阻害ペプチドを用いて、さらに詳細に検討し、SPCは、Rhoキナーゼの活性化を介してCa^<2+>非依存性収縮を引き起こす細胞内シグナル分子であることを見出した。また、このスフィンゴ脂質/Rh6キナーゼ情報伝達系は、G蛋白やCキナーゼ系とは異なる経路である事も示された。最終年度は、ヒトや高脂血症動物モデルの検討を行い、SPCによる血管収縮は、血清コレステロール値および血管平滑筋細胞膜中のコレステロール含有量に依存している事が判明した。
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