| 研究課題/領域番号 |
11470040
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 研究機関 | 信州大学 |
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研究代表者 |
青山 俊文 信州大学, 医学部, 教授 (50231105)
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| 研究分担者 |
那須 民江 信州大学, 医学部, 講師 (10020794)
原 厚 信州大学, 医学部, 講師 (70126697)
上村 敬一 信州大学, 医学部, 助教授 (80012756)
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| キーワード | PPARα / 脂肪肝 / 繊維化 / ミトコンドリア膨満 / CuZnSOD / 酸化ストレス / C型肝炎ウイルス・コア蛋白 / β酸化酵素 |
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| 研究概要 |
PPARα-ノックアウトマウスに4%アルコール含有液体食を6ヶ月間与えると、全ての個体が血中AST・ALTの上昇、肝肥大、脂肪肝、炎症、繊維化、アポトーシス、ミトコンドリア膨満を呈し、ヒトのアルコール性肝障害のモデルマウスとして極めて有用であることが確認された。肝炎発生機序を検索したところ、(1)アルコールを投与したPPARα-ノックアウトマウスではアセトアルデヒド生成酵素であるアルコール脱水素酵素とチトクロームP4502E1が増加し、アセトアルデヒド分解酵素であるアルデヒド脱水素酵素、特に、高親和性アルデヒド脱水素酵素が著しく減少した。明らかに、肝臓細胞内のアセトアルデヒド濃度が上昇して、細胞毒性が高まったものと判断された。(2)グルタチオン-S-トランスフェラーゼは2倍程度に上昇するが、グルタチオンペルオキシダーゼ・CuZnSOD・カタラーゼが著しく減少することから肝臓細胞内の酸化ストレスは増加し、細胞毒性が高まったものと判断された。(3)ミトコンドリア膨満による各種代謝障害が細胞維持機能を低下させたものと判断された。肝肥大、繊維化、アポトーシスの発生機序は現在解析中である。C型肝炎ウイルス・コア蛋白トランスジェニックマウスの肝臓蛋白を解析したところ、4種のペルオキシソームβ酸化酵素やチトクロームP4504A1が増加しており、PPARαが少し活性化されていることが示唆された。この活性化に関する因子とC型肝炎ウイルス・コア蛋白の関連を現在解析中である。
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