リポ蛋白リパーゼの動脈硬化発生における役割-トランスジェニックウサギを用いた研究

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11470048
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 范 江霖 筑波大学, 基礎医学系・病理, 講師 (60272192)
• 研究分担者: 卯木 浩之 筑波大学, 基礎医学系・病理, 助手 (40323290)
• キーワード: リポ蛋白 / 高脂血症 / 動脈硬化 / 動物モデル / トランスジェニックウサギ / 遺伝子導入モデル / リパーゼ / リポ蛋白代謝

研究概要

全身発現するリポ蛋白リパーゼ(LPL)トランスジェニックウサギを繁殖して、リポ蛋白代謝及び動脈硬化の発生におけるLPLの機能を検討した。ヒトLPLはトランスジェニックウサギにおいて多臓器で発現していることをNorthern blot法で確認した。トランスジェニックウサギではヘパリンを静注した血清のLPLの活性が正常ウサギより約4倍高く、60KDのあるヒトLPLがSDS-PAGEで認められた。正常のウサギと比し、トランスジェニックウサギでは血漿の中性脂肪は約5倍、HDL-Cは約3倍の低下が認められた。血漿のリポ蛋白を解析したところ、トランスジェニックウサギのVLDLとIDLの量が著しく減少しており、LDLの量が正常ウサギより7倍増加している。また高コレステロール食餌投与実験ではトランスジェニックウサギの場合は正常ウサギに比べて、高脂血症が著明に抑制され、動脈硬化の病変が認められなかった。以上の結果からLPLはリポ蛋白の代謝において重要な役割を果たしていることが明らかとなった。また、LPLは血中のremnantリポ蛋白の代謝を促進し、それにより高動脈硬化の作用が示唆されていると考えられる。本研究の結果は平成12年度国際動脈硬化学会において発表された。現在、我々はマクロファージに特異的に発現するトランスジェニックウサギの繁殖を行っており、動脈壁に浸潤したマクロファージ由来のLPLの役割、および動脈硬化発生との関わりを検討したいと考えている。

研究成果

• [文献書誌] Fan,J.,Unoki,H.,Watanabe,T.: "Role of endothelin-1 in atherosclerosis"Ann.New York Acad Sci.. V. 84-94 (2000)
• [文献書誌] Fan,J.,Challah,M.,Shimoyamada,H.,Watanabe,T.: "Transgenic rabbits expressing human apo (a) as a useful model for the study of Lipoprotein (a)"Ann.New York Acad Sci.. V. 347-351 (2000)
• [文献書誌] Araki,M.,Fan,J.,Watanabe,T. : "Transgenic rabbits expressing human lipoprotein lipase"Cytotechnology. 33. 93-99 (2000)
• [文献書誌] Wu,L.,Fan,J.,Watanabe,T.: "Induction and regulation of matrix metalloproteinase-12 by cytokines and CD-40 signaling in monocyte/macrophages"Biochem Biophys Res.Commun. 269. 808-815 (2000)
• [文献書誌] Kobayashi,T.,Miyauchi,T.,Iwasa,S.,Fan,J.,Nagata,M.,Watanabe,T.: "Corresponding distributions of increased endothelin-B receptor expression and increased endothelin-1 expression in the aorta of apoE-deficient mice with advanced atherosclerosis"Pathol Int.. 50. 929-936 (2000)
• [文献書誌] Fan,J.,Challah,M.,Shimoyamada,H.,Marcovina,S.,Watanabe,T.: "Defects of LDL receptor in transgenic WHHL rabbits lead to a marked accumulation of plasma lipoprotein (a)"J.Lipid Res.. 41. 1004-1012 (2000)