転移関連遺伝子ネットワークを制御するホメオボックス遺伝子

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11470053
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 浜田 淳一 北海道大学, 医学部, 助教授 (50192703)
• 研究分担者: 岡田 太 北海道大学, 医学部, 助手 (00250423) ; 守内 哲也 北海道大学, 医学部, 教授 (20174394)
• キーワード: ホメオボックス遺伝子 / 転移・浸潤 / インテグリン / HOXD3 / MMP-2 / uPA / プラコグロビン / CD44

研究概要

本研究は、胚発生過程において空間的位置情報のマスター遺伝子として働くホメオボックス遺伝子が癌細胞において異常発現した場合、転移・浸潤性が変化するという仮説のもとに行った。HOXD3ホメオボックス遺伝子を導入して過剰発現させたヒト肺癌細胞とその対照細胞(HOXD3非発現細胞)を用いて以下の検討を行った。
1.HOXD3過剰発現株と非発現株からmRNAを抽出し、differential display法およびDNAマイクロアレイ解析を行い、両者間で発現を異にする遺伝子を検索した。その結果、HOXD3過剰発現株において、デスモグレイン、デスモプラキン、プラコグロビン、コネキシン43などの細胞間接着因子の発現が低下していること、一方、インテグリンβ3、CD44、トロンボスポンジン、プラスミノーゲン・アクチベーター・インヒビター、MMP-2、uPAなどの細胞-基質間接着因子や細胞外基質分解酵素の発現が亢進していることが明かとなった。
2.HOXD3過剰発現株と非発現株をヌードマウスの尾静脈内に接種し、転移の有無を両者間で比較した。その結果、HOXD3過剰発現株は非発現株や親株に比べ、肺への転移能が有意に高いことが明かとなった。
以上より、ヒト肺癌細胞におけるHOXD3の異常発現は、多岐にわたる転移・浸潤関連遺伝子の発現を転移促進方向に変化させること、さらにその変化はin vivoにおける転移能にも反映されていることが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] 浜田淳一,守内哲也他: "Somatic mutations of the APC gene in primary breast cancers"Am.J.Pathol.. (印刷中).
• [文献書誌] 浜田淳一,守内哲也他: "Transcriptional slippage of p53 gene enhanced by cellular damage in rat liver : monitoring the slippage by a yeast functional assay"Mutation Res.. (印刷中).
• [文献書誌] 浜田淳一,守内哲也他: "Distinct prognostic values of p53 mutation and loss of estrogen receptor, and their cumulative effect in primary breast cancers"Int.J.Cancer. (印刷中).
• [文献書誌] 浜田淳一,守内哲也他: "Dominant negative mutations of the tumor suppressor p53 relating to early onset of glioblastoma multiforme"Cancer Res.. 59. 4765-4769 (1999)
• [文献書誌] 浜田淳一,守内哲也他: "A functional and quantitative mutational analysis of p53 mutations in yeast indicates strand biases and different roles of mutations in DMBA- and"Int.J.Cancer. 83. 700-705 (1999)
• [文献書誌] 浜田淳一,守内哲也,岡田太他: "Increased E1AF expression in mouse fibrosarcoma promotes metastasis through induction of MT1-MMP expression"Oncogene. 18. 1771-1776 (1999)