マウスモデルを用いたアミロイド線維ミスフォールディング機構の解明

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11470056
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 樋口 京一 信州大学, 医学部, 教授 (20173156)
• 研究分担者: 内木 宏延 福井医科大学, 医学部, 教授 (10227704) ; 森 政之 信州大学, 医学部, 講師 (60273190)
• キーワード: アミロイドーシス / マウス / apoA-II / 伝播 / ミスフォールディング / 線維構造 / 環境要因

研究概要

マウスアミロイドーシス(AApoAII)を用いてアミロイド線維蛋白ミスフォールディング機構の解明を目指し昨年度は糞を介したアミロイドーシス伝播やアミロイド線維投与における野生型apoA-IIマウスでのアミロイドーシス誘発について報告した。2年目に当たる本年度は以下のような研究結果を得た。
1)ヒトやマウス臓器より分離・精製した(AA,AL,ATTR,Aβ2M等)あるいは試験管内で作成した(Aβ1-40)各種アミロイド線維をマウスに投与し、動物種、アミロイド蛋白質の差を超えて、共通したアミロイド線維構造がアミロイドーシス(AApoAII)を誘発することを示した。
2)アミロイドーシスが発症した母親マウス(AApoAII投与による誘発後3か月)より出生した仔マウスではアミロイドーシスの発症が促進され、母子間のアミロイド線維構造伝播の可能性を示唆した。
3)ある動物飼育施設で野生型apoA-II(A型)を持ち、従来沈着が起こりにくいとされていたC57BLマウスでの重篤なアミロイド沈着を発見し、生化学的、病理学的検討を行った。線維構造、沈着部位が従来のアミロイド線維と異なった性質を明らかにした。一方飼育条件のSPF化でアミロイドーシスの沈着遅延を明らかにした。
4)アミロイドーシス発症を調節する因子として、抗酸化剤や食餌脂肪の影響を解析し、rifanpicineやNDGAがin vivtoでのアミロイド線維伸長を、紅花油がアミロイドーシスの発症を抑制することを明らかにした。
これらの結果より、突然変異などのアミロイド蛋白質の一次構造の変化、感染・炎症などに伴うミロイド蛋白質濃度の上昇、加齢等の生理条件の変化などが前段階として重要ではあるが、それに加えて共通するアミロイド線維様構造物質のの存在が重要で、線維形成への引き金になると示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Shoji Masato: "Related Articles Senile ocular amyloidosis in SAM and BALB/c strains of mice."Mech Ageing Dev. 120. 87-94 (2000)
• [文献書誌] Wang Jing: "Wild type ApoA-II gene does not rescue Senescence-accelerated mouse (SAMP1 ) from short life span and accelerated mortality."J Gerontol B Biol Sci. 55A. B432-439 (2000)
• [文献書誌] ZhanJun Guo: "Genetic analysis of lifespan in hybrid progeny derived from the SAMP1 mouse strain with accelerated senescence."Mechanisms of Ageing & Development. 118. 435-444 (2000)
• [文献書誌] Nishikawa Tomofumi: "Tubular aggregates in the skeletal muscle of the senescence-accelerated mouse ; SAM."Mech Ageing Dev. 114. 89-99 (2000)
• [文献書誌] Umezawa Makiko: "Serum lipid concentrations and mean life span are modulated by dietary polyunsaturated fatty acids in the Senescence-accelerated mouse"J Nutr. 130. 221-227 (2000)
• [文献書誌] Yazaki Masahide: "Cardiac amyloid in patients with familial amyloid polyneuropathy consists of abundant wild- type transthyretin."Biochem Biophys Res Commun. 274. 702-706 (2000)
• [文献書誌] Kikuchi Takanobu: "Molecular cloning and characterization of a new neuron-specific homologue of rat polypyrimidine tract binding protein."J Biochem(Tokyo),. 128. 811-821 (2000)
• [文献書誌] Xing Yanming: "Transmission of mouse senile amyloidosis.2001"Lab Invest. (印刷中). (2001)
• [文献書誌] Mori Masayuki: "Spontaneous loss-of-function mutations of the 8-oxoguanine DNA glycosylase gene in mice and exploration of the possible implication of the gene in senescence."Free Rad Biolo Med. (印刷中). (2001)
• [文献書誌] 樋口京一: "老化促進モデルマウス(SAM)"信州医誌. 48. 7-14 (2000)
• [文献書誌] 中村明宏: "老化モデル動物の性差"Geriatric Medicine. 38. 1833-1836 (2000)
• [文献書誌] Fu Li: "Extra-hepatic expression of apolipoprotein A-II mRNA revealed by in situ hybridization analysis ; possible contribution to mouse senile amyloidosis."J Histochem Cytochem. (印刷中). (2001)
• [文献書誌] Gilles Grateuau: "Les Amyloidoses"Flammarion Medicine Science. 580 (2000)
• [文献書誌] 永田和宏: "分子生物学・免疫学キーワード辞典(第2版)"医学書院(印刷中). (2001)
• [文献書誌] 永田和宏,森正敬,吉田賢右: "分子シャペロンによる細胞機能制御"シュプリンガー・フェアラーク東京(印刷中). (2001)