原発性胆汁性肝硬変の病因エピトープの同定と免疫応答の解析

2001 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 11470124
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内科学一般
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 林田 一洋 九州大学, 医学部・附属病院, 助手 (60180981)
• 研究分担者: 笹月 健彦 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (50014121) ; 西村 泰治 熊本大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (10156119) ; 中村 稔 九州大学, 医学部・附属病院, 助手 (40217906)
• 研究期間 (年度): 1999 – 2001
• キーワード: 原発性胆汁性肝硬変 / 自己免疫 / 自己抗体 / 自己反応性T細胞 / 分子相同性 / アナログペプチド / 自己抗原 / 抗ミトコンドリア抗体

研究概要

原発性胆汁性肝硬変(PBC)に特異的に出現する抗ミトコンドリア抗体の主要対応抗原はピルビン酸脱水素酵素E2コンポーネント(PDC-E2)である。我々はPBC患者のT細胞エピトープのひとつがHLA-DR53で拘束されるPDC-E2 163-176(163GDLLAEIETDKATI 176)であり,170グルタミン酸(E),172アスパラギン酸(D),173リジン(K)(ExDK配列)がT細胞の認識に重要であり,ヒトPDC-E2 163-176特異的T細胞クローン(hPDC-CC)の一部は大腸菌由来のPDC-E2抗原にも交差反応性を示すことを明らかにしている。
平成11年度
HLA-DR53拘束性hPDC-TCCは全てのTh1様タイプT細胞であった。hPDC-TCCはヒトPDC-E2 163-176ペプチドと分子相同性を示す大腸菌由来ペプチドにのみでなく,他のいくつかの細菌由来ペプチドに対しても反応した。
平成12年度
hPDC-TCCの外来性抗原と自己抗原に対して2つの反応パターンが存在した.一方はミトコンドリア抗原由来ペプチドとのみ反応し,他方は自己抗原以外にもExDKモチーフを有する細菌由来のペプチドとも反応した。
平成13年度
hPDC-TCCの一部は抗核抗体の対応抗原由来ペプチドと交差反応性を有した。また外来抗原である大腸菌OGDC-E2 34-47反応性T細胞クローンの多くは,抗ミトコンドリア抗体の各対応自己抗原ペプチドに対して交差反応性を有した。
以上から,PBCにおいて自己抗原および外来抗原との間に自己反応性T細胞レベルで交差反応性が存在することを証明し,自己に対するトレランスの破綻に分子相同性機序が関与している可能性を推察した。(本研究は13年度途中で研究代表者 石橋大海 異動のため主たる業績は石橋大海による)

研究成果

• [文献書誌] Ishibashi, H., Shigematsu, H., Shimoda, S., Nakamura, M.: "Antigen peptide analog -Induction of T cell anergy in primary biliary cirrhosis"Internal Medicine. 38(2). 173-175 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Fukushima, N., Ikematsu, H., Nakamura, M., Matsui, M., Shimoda, S., Hayashida, K., et al.: "Nucleotide variations amongst VH genes of AMA-producing B cell clones in primary biliary cirrhosis"J Autoimmunity. 14(3). 247-257 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Van de Water J, Ishibashi H, Coppel RL, Gershwin ME: "Molecular mimicry and primary biliary cirrhosis : Premises not promises"Hepatology. 33(4). 771-775 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ishibashi H, Kamihira T, Shimoda S: "Bile duct cell apoptosis : a rare event in primary biliary cirrhosis?"Digestive Liver Disease. 33(2). 122-124 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 中村稔, 下田慎治, 石橋大海: "原発性胆汁性肝硬変におけるPDC-E2 163-176エピトープ"臨床免疫. 35(4). 412-419 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 石橋大海: "原発性胆汁性肝硬変とHLA"肝臓. 42(5). 227-230 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ishibashi H, Shimoda S, Shigematsu H, Nakamura M: "General Aspects of Molecular Biology and Immunology for the treatment of Intractable Liver Deseases, Tsuji T, Meyer zum Buchenfelde KH(eds)"Elsevier Science BV(In press). (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ishibashi, H., Shigematsu, H., Shimoda, S., Nakamura, M.: "Antigen peptide analog - Induction of T cell anergy in primary biliary cirrhosis"Internal Medicine. 38(2). 173-175 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Fukushima, N., Ikematsu, H., Nakamura, M., Matsui, M., Shimoda, S., Hayashida, K., Niho, Y., Koike, K., Gershwin, M.E., Ishibashi, H.: "Nucleotide variations amongst VH genes of AMA-producing B cell clones in primary biliary cirrhosis"J Autoimmunity. 14(3). 247-257 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shimoda, S., Nakamura, M., Shigematsu, H., Tanimoto, H., Gushima,T., Gershwin, M.E., Ishibashi, H.: "Mimicry peptides of human PDC-E2 163-176 peptide, the immunodominant T-cell epitope of primary biliary cirrhosis"Hepatology. 31(6). 1212-1216 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shigematsu, H., Shimoda, S., Nakamura, M., Matsushita, S., Nishimura, Y., Sakamoto, N., Ichiki, Y., Niho, Y., Gershwin, M.E., Ishibashi, H.: "Fine specificity of T cells reactive to human PDC-E2 163-176 peptide, the immunodominant autoantigen in primary biliary cirrhosis : Implications for molecular mimicry and cross-recognition among mitochondrial autoantigens"Hepatology. 32(5). 901-909 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ishibashi H.: "Are primary biliary cirrhosis and autoimmune cholangitis reflective of the pendulum of a clock and therefore represent a 'phase' of the same disease?"J Gastroenterol Hepatol. 16(2). 121-123 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ishibashi H, Kamihira T, Shimoda S.: "Bile duct cell apoptosis : a rare event in primary biliary cirrhosis?"Digest Liver Dis. 33(2). 122-124 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Van de Water J, Ishibashi H, Coppel RL, Gershwin ME: "Molecular mimicry and primary biliary cirrhosis : Premises not promises"Hepatology. 33(4). 771-775 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より