胃、肝発癌へのプロテインキナーゼのクロストークとヘリコバクター菌、HCVの関与

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11470133
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 白井 睦訓 山口大学, 医学部, 教授 (20196596)
• キーワード: ヘリコバクター・ピロリ / シグナル伝達 / MPAキナーゼ / JNK / cJun / サイトカイン / COX-2 / Th1

研究概要

H.pylori感染時の宿主免疫系におけるシグナル伝達の変容を調べた。Th1とTh2は感染時における免疫調節に中心的な役割を担う。我々はH.pylori感染は初期(2週間)ではTh1を誘導し、後期(6週間)にはTh2が優位になることを明らかにした。この変換は主にウレアーゼに特異的なCD4陽性T細胞を介して行われ、さらに感染後期のウレアーゼ特異的なhigh-avidity JNK^+Th1の低下とlow-avidity JNK^-(おそらくTh2)の増加が関連していると考えられる。この結果、H.pyloriの定着は2週間目に比べて6週間目の方が100倍高い。HIV gp160を発現させた組み換えワクシニアウイルスを感染させたときH.pylori感染6週間後においてHIV gp160に特異的なCD4陽性Th細胞とCD8陽性CTLのエフェクター細胞への分化は抑えられ、IL-12の分泌もわずかであった。H.pylori感染におけるJNK^+Th1からJNK^-Th2への変換とそれに続くIL-12の分泌の低下はウイルスに対する免疫応答の低下に重要なステップであると考えられた。一方C型肝炎ウイルス(HCV)は、肝炎、肝癌の原因となるが、炎症病態の進展には、炎症性サイトカインや接着分子などの発現調節をしている転写因子NF-κBが重要な役割を持つと考えられている。得た結果として1)HCVのコア抗原発現8、24時間後において、感染によるNF-κBの活性化が認められた。2)HCVによりCOX-2 proteinの誘導とその産物の一つであるprostaglandin E2の産生が有意に認められた。HCVコアによりNF-κB活性が上昇したことから、炎症性サイトカインや接着分子が発現して肝炎や肝硬化が進展すると考えられた。さらに長期的には発がんの可能性も示唆される。

研究成果

• [文献書誌] Masaki T., et al.: "A possible novel src-related tyrosine kinase in cancer cells of LEC rats that develop hepatocellular carcinoma."J.Hepatol.. 32. 92-99 (2000)
• [文献書誌] Arichi T., et al.: "Prophylactic DNA vaccine for hepatitis C virus (HCV) infection : HCV-specific cytotoxic T lymphocyte induction and protection from HCV-recombinant vaccinia infection in an HLA-A2.1 transgenic mouse model."Proc Natl Acad Sci USA. 97. 297-302 (2000)
• [文献書誌] Kersulyte D., et al.: "Differences in genotypes of Helicobacter pylori from different human populations."J.Bacteriol.. 182. 3210-3218 (2000)
• [文献書誌] Akada JK., et al.: "Identification of the urease operon in Helicobacter pylori and its control by mRNA decay in response to pH."Mol.Microbiol.. 36. 1071-1084 (2000)
• [文献書誌] Shirai M., et al.: "Accumulation of polyphosphate granules in Helicobacter pylori cells under anaerobic conditions."J.Med.Microbiol.. 49. 513-519 (2000)
• [文献書誌] Kersulyte D., et al.: "Functional organization and insertion specificity of IS607, a chimeric element of Helicobacter pylori."J.Bacteriol.. 182. 5300-5308 (2000)
• [文献書誌] Yoshimatsu T., et al.: "Transmission of Helicobacter pylori from challenged to nonchallenged nude mice kept in a single cage."Dig.Dis.Sci.. 45. 1747-1753 (2000)
• [文献書誌] Shirai M., et al.: "Impaired development of HIV-1 gp160-specific CD8^+ cytotoxic T cells by a delayed switch from Th1 to Th2 cytokine phenotype in mice with Helicobacter pylori infection."Eur.J.Immunol.. 31. 516-526 (2001)