血管新生誘導による心筋再構築抑制の試み―CTLA41gによる免疫学的寛容誘導下での血管新生遺伝子発現制御機構の解析―

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11470154
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 北畠 顕 北海道大学, 医学部, 教授 (00124769)
• 研究分担者: 藤井 聡 医学部附属病院, 講師 (90291228) ; 岡本 洋 医学部附属病院, 講師 (50260394) ; 上出 利光 免疫科学研究所, 教授 (00160185)
• キーワード: 血管新生 / 心筋再構築 / CTLA41g

研究概要

我々は、不全心筋の再構築過程に、心筋血流低下と分配の異常、ことに血管新生による毛細血管構築の破綻が加わり、さらに心機能を悪化させる機序を想定し、不全心筋においても血管新生療法の有用性が成立するかどうか明らかにすることを目的に本年度の検討を行った。拡張型心筋症モデルハムスターを用いた予備的検討結果から、心不全期に心筋細胞密度が減少し、線維化組織容積が増大するとともに微小血管ことに細静脈性毛細血管密度が減少していること、VEGFの遺伝子発現が抑制されていること、また、薬物治療により心筋線維化が抑制されるとともにVEGFの遺伝子発現、細静脈性毛細血管密度が回復することを観察した。さらに、仮説の正当性を検定する手段として、アデノウイルスにターゲットとなる遺伝子を組み込み心筋に直接導入する手法を考案した。従来、アデノウイルスによる遺伝子導入ではアデノウイルス自身が異物として認識される問題があった。我々は、T細胞のcostimulatory signalを抑制するため、AdexCTLA4Igを作製し、免疫学的寛容状態を誘導する手法を開発した。血管新生はVEGFにより内皮細胞が誘導され、促進因子angiopoietin 1と抑制因子angiopoietin 2とによって調節される。両者の遺伝子が同定された。angiopoietin 1同様その受容体としてチロシンキナーゼに属するTie-2と結合している。angiopoietin 1は新生血管へと遊走し、血管を取り囲んだ後血管増殖を調節する周皮細胞の動員を促進する。一方angiopoietin 2はこれに拮抗し血管新生抑制性に作用すると考えられる。我々はターゲット遺伝子としてヒトangiopoietin 1及び2遺伝子をVEGFとともに心筋へ導入手法を開発し、AdexCTLA41gによる効果と合わせ現在検討中である。

研究成果

• [文献書誌] Naoki Mochizuki: "Activation of the ERK/MAPK pathway by an isoform of rap1GAP associated with G_<αi>"NATURE. 400. 891-894 (1999)
• [文献書誌] Satoshi Yamada: "Myocardial Contrast Echocardiography in a 38-Year-Old Woman Complaining of Chest Pain"Journal of Cardiology. 33. 349-351 (1999)
• [文献書誌] Takanori Ogawa: "Fibromuscular Dysplasia Involving Coronary Arteries"Angiology. 50. 153-156 (1999)
• [文献書誌] Shigeru Takechi: "Recover of Cardiac Norepinephrine Concentration and Tyrosine Hydroxylase Activity by the Central α 2-Adrenocepter Agonist Guanabenz in Rats with Aortic Constriction"Journal of Cardiovascular Pharmacology. 33. 409-413 (1999)
• [文献書誌] Naomasa Makita: "Cardiac Na^+ Channel Dysfunction in Brugada Syndrome Is Aggravated by β_1-Subunit"Circulation. 101. 54-60 (2000)
• [文献書誌] Hideki Kumamoto: "Beneficial effect of myocardial angiogenesis on cardiac remodering process by amlodipine and MCI-154"American Journal of Physiology. 1363. H1117-H1123 (1999)
• [文献書誌] Kunihiko Nakai: "Recent Advances in Nitric Oxide Research"Akira Kitabatake, Ichiro Sakuma. 143 (1999)
• [文献書誌] Hiroshi OKAMOTO: "Heart FaiIure : Frontiers in Cardiology"Akira Kitabatake, Shigetake Sasayama, Gary Francis. 280 (2000)