生体への遺伝子導入法による難治性循環器疾患の病態解析と治療への応用:心血節ペクターとしてのヘムノリポソームの開発

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11470163
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 森下 竜一 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (40291439)
• 研究分担者: 金田 安史 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (10177537) ; 守口 篤 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (10273666) ; 檜垣 実男 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (70189744)
• キーワード: 遺伝子治療 / 血管新生 / デコイ / HGF / NFkB / 核酸医薬

研究概要

本研究では、難治性循環器疾患の遺伝子治療ストラテジー開発とその臨床応用を目指している。既に申請した閉塞性動脈硬化症及びビュルガー病に対するヒトHGF遺伝子を用いた血管新生による遺伝子治療の臨床研究は、現在文部科学・厚生労働両省において審議中である。また、同様のHGF遺伝子導入による血管新生をブタ心筋梗塞モデルにおいて明らかにし、重症虚血性心疾患の遺伝子治療として「HGF遺伝子プラスミドを用いたカテーテルデリバリーを基盤とした重症虚血性心疾患の治療のための遺伝子治療臨床研究」を大阪大学遺伝子治療臨床研究審査委員会へ2001年申請した。
また、申請者らはおとり型核酸医薬(デコイ)を開発し、細胞周期に必須な転写因子E2Fをターゲットにしたデコイが、ブタ冠動脈バルーン後再狭窄を抑制することを明らかにした。更に、E2Fデコイによる再狭窄予防を目的とするヒト臨床研究の許可を大阪大学倫理委員会より得て、2000年4月より実施し、既に5人の患者に投与した。国内で初めての核酸医薬を用いた臨床研究であったが、現在まで解析の終了した4人の患者では再狭窄は認められず、安全性にも問題ないことが明らかになった。今後に期待のもてる結果で、更に症例を増やしている。また、サイトカインや接着因子の発現調節を行っている転写調節因子NFkBに対するデコイ投与による心筋梗塞の遺伝子治療を世界で初めて報告したが、その臨床応用を進めている。既に、ラット頸動脈及びブタ冠動脈バルーン障害モデルで、NFkBデコイによる再狭窄抑制を報告して、2000年9月末大阪大学医学部倫理委員会に「血管拡張術後及びステント後再狭窄に対するNFKBデコイによる治療」計画を申請した。現在、当臨床研究は倫理委員会で審査中であるが、承認されれば世界初のNFkBデコイによる遺伝子治療である。

研究成果

• [文献書誌] Aoki M,Morishita R,Taniyama Y,Kida I,Moriguchi A,Matsumoto K,Nakamura T,Kaneda Y,Higaki J,Ogihara T.: "Angiogenesis induced by hepatocyte growth factor in non-infarcted myocardium and infarcted myocardium : up-regulation of essential transcription factor for angiogenesis,ets."Gene Therapy. 7. 417-427 (2000)
• [文献書誌] Matsushita H,Morishita R,Aoki M,Tomita N,Taniyama Y,Nakagami H,Shimozato T,Higaki J,Kaneda Y,Ogihara T.: "Transfection of antisense p53 tumor suppressor gene oligodeoxynucleotides into rat carotid artery resulted in abnormal growth of vascular smooth muscle cells."Circulation. 101. 1447-1452 (2000)
• [文献書誌] Matsushita H,Morishita R,Nata T,Aoki M,Nakagami H,Taniyama Y,Yamamoto K,Higaki J,Kaneda Y,Ogihara T.: "Hypoxis induced endothelial apoptosis through NFkB-mediated bcl-2 suppression : in vivo evidence of importance of NFkB in endothelial cell regulation."Circulation Research. 86. 974-981 (2000)
• [文献書誌] Tomita N,Morishita R,Lan HY,Yamamoto K,Hashizume M,Notakae M,Toyosawa K.Fulitani B,Mu W,Nikolic-Paterson DJ,Atkins RC,Kaneda Y,Higaki J,Ogihara T.: "In vivo administration of a nlenr transcription factor-kappaB decoy suppresses experimental crescentic glomcrulonophritis."Journal of American Society of Nephrology. 11. 1244-1252 (2000)
• [文献書誌] Yamamoto K,Morishita R,Tomita N,Shimozato T,Nakagami H,Kikuchi A,Aoki M,Higaki J,Kaneda Y,Ogihara T.: "Ribozyme oligonucleotides against transforming growth factor-β inhibited neointimal formation after vascular injury in rat model : potentisl application of ribozyme strategy to treat cardiovascular diseage."Circulation. 102. 1308-1314 (2000)
• [文献書誌] Hayashi K,Nakamura S,Morishita R,Moriguchi A,Aoki M,Matsumoto K,Nakamura T,Kaneda Y,Sakai N,Ogihara T.: "In vivo transfer of human hepatocyte growth factor gene accelcrates re-endothelialization and inhibits neointimal formation after balloon injury in rat model."Gene Therapy. 7. 1664-1671 (2000)
• [文献書誌] Morishita R,Aoki M,Nakamura S,Higaki J,Kaneda Y,Ogihara T.: "Gene therapy for cardiovascular disease using hepatocyte growth factor.Atherosclerosis V.The Fifth Saratoga International Conference."Edited by Numano F & Gimbrone MA.Ann New York Acad. 369-376 (2000)
• [文献書誌] Kaneda Y,Nakasima H,Tsuboniwa N,Morishita R.: "Progress of fusigenic viral-liposomes.Progress in Gene Therapy : basic and clinical frontiers."edited by Bertolottis R et al.VSP,. 225-243 (2000)