キメラ型転写因子による白血病発症の分子機構の解析

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11470208
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 三谷 絹子 東京大学, 医学部・付属病院, 助手 (50251244)
• 研究分担者: 小川 誠司 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (60292900) ; 千葉 滋 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (60212049)
• キーワード: キメラ型転写因子 / 白血病 / t(3;21) / AML1 / Evi-1 / TGFβ / Smad3

研究概要

Evi-1 は2つの cluster に分かれた zinc finger 構造を持つ核内蛋白質をコードし、ヒトで染色体の 3q26 上に存在する。 Evi-1はマウスおよびヒトの正常骨髄細胞ではほとんど発現が認められないが、いくつかのヒト白血病において高発現をすることを知られている。 このEvi-1がSmad3を標的としてTGFβのシグナルを制御することを報告したが、 t(3;21)転座型白血病において形成されるAML1/Evi-1にも同様の機能が存在することを証明した。すなわち、AML1/Evi-1はTGFβにより発現が誘導されるPlasminogen activator inhibitor-1(PAI-1)のプロモ-ターを用いたレポーター・アッセイにより、TGFβによるPAI-1プロモ-ターの活性化を抑制した。欠失変異体を用いた検討により、AML1/Evi-1のこの機能は、第1Znフィンガー・ドメイン(Smad3結合領域)と第2Znフィンガー・ドメインよりN末領域(抑制領域)に依存していることが明らかになった。また、AML1/Evi-1発現32D細胞は親株に比べてTGFβ添加による増殖抑制を受けにくいことが判明した。事実、免疫沈降実験により、AML1/Evi-1はEvi-1 部分の第1Znフィンガー・ドメインでSmad3と結合し、Smad3によるPAI-1プロモーターの転写活性化を抑制した。以上のことからAML1/Evi-1 は Smad3を不活化することによって TGFβによるシグナル伝達を抑制し、造血細胞をTGFβによる増殖抑制シグナルから逃れさせる機能があると考えられた。このことは、AML1/Evi-1による白血病発症の分子機構に新しい手がかりを与えたことになる。

研究成果

• [文献書誌] Saito J: "Unilateral papilledema after bone marrow transplantation"Bone Marrow Transplant. 23. 963-965 (1999)
• [文献書誌] Kami M: "Frequent false-positive of aspergillus latex agglutination test"Cancer. 86. 274-281 (1999)
• [文献書誌] Hirai H: "Molecular characterization of the genomic brealpoint in a case of t(3;21)(q26;q22)"Genes,Chromosomes & Cancer. 26. 92-96 (1999)
• [文献書誌] Tanaka Y: "Hyperacute Graft-Versus-Host Disease and NKT cells"American Journal of Hematology. 63. 60-61 (1999)
• [文献書誌] Ueno H: "Association of insulin receptor substrate proteins with bcl-2 and their effects on its phospholylation and antiapoptotic function"Mol Biol Cell. 11. 735-746 (1999)
• [文献書誌] Kami M: "Early diagnosis of central nervous system aspergillosis with combination use of the cerebral diffusion-weighted echo-planar magnetic resonance image and polymerase chain reaction of the cerebrospinal fluid"Internal Medicine. 38. 45-48 (1999)
• [文献書誌] Kanda Y: "TT virus in frequently-transfused patients"Am J of Med. 106. 116-117 (1999)
• [文献書誌] Kanda Y: "TT virus in bone marrow transplant recipients"Blood. 93. 2485-2490 (1999)
• [文献書誌] Kanda Y: "Increaed serum soluble Fas ligand associated with recurrent B-cell non-Hodgkin's lymphoma after autologous peripheral blood stem cell transplantation"Leukemia & Lymphoma. 34. 625-628 (1999)
• [文献書誌] Miyagawa K: "Mutations of the WT1 genes in childhood non-lymphoid hematological malignancies"Genes Chromosomes & Cancer. 25. 176-183 (1999)
• [文献書誌] Maki K: "Transcriptional inhibition of p53 by the MLL/MEN chimeric protein found in myeloid leukemia"Blood. 93. 3216-3224 (1999)
• [文献書誌] 三谷: "ポケット治療薬1999"羊土社. 670 (1999)
• [文献書誌] 三谷: "新・内科治療ガイド"分光堂. 1747 (1999)
• [文献書誌] 三谷: "薬物障害ガイド"南山堂. 382 (1999)
• [文献書誌] 三谷: "LAB DATA臨床検査データブック1999-2000"医学書院. 710 (1999)
• [文献書誌] 三谷: "血液内科学"中外医学社. 415 (1999)
• [文献書誌] 三谷: "必携 血液内科診療ハンドブック"南江堂. 487 (1999)