腎臓のプロスタノイド受容体の病態生理的および臨床的意義に関する研究

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11470217
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: (財)生産開発科学研究所
• 研究代表者: 向山 政志 財団法人 生産開発科学研究所, 成人病科学研究室, 研究員 (40270558)
• 研究分担者: 丸山 隆幸 小野薬品工業株式会社, 創薬第一研究所, 研究員
• キーワード: プロスタグランディン / プロスタノイド受容体 / 糖尿病 / 糖尿病性腎症 / メサンギウム細胞 / ノックアウトマウス / 高血圧 / 細胞外基質

研究概要

腎臓のプロスタノイド受容体の病態生理的意義の解明を目的として研究を行い、以下の成果を得た。
1.培養メサンギウム細胞を用いた検討
糖尿病における腎プロスタノイド系の役割を調べるため、高グルコース濃度下で培養したラットメサンギウム細胞を用いて検討し、対照の約3倍に亢進した増殖能がEP1受容体antagonistで完全に抑制され、この機序としてPGE2の分泌増加に加え、EP4受容体を介する増殖抑制作用の減弱のためautocrine PGE2-EP1系の相対的亢進が生ずることを示した(Kidney Int)。また自然発症高血圧ラット(SHRSP)由来培養メサンギウム細胞において、対照WKY由来細胞と比べ、PGE2の増殖およびERK/MAPキナーゼ活性化作用が亢進し、その機序にEP4 signaling減弱による相対的なEp1 signalingの亢進が考えられた(Hypertension submitted)。このように腎臓でのプロスタノイド受容体の変化が病態形成に関与する可能性が示された。
2.糖尿病モデルにおける検討
糖尿病性腎症における腎プロスタノイド系の意義を明らかにするため、streptozotocin誘発1型糖尿病ラットモデルを用いて、Ep1 antagonist投与の効果を検討した。12週間のEP1 antagonist投与により、糸球体腫大やメサンギウム増生に対する著明な抑制効果と糸球体内TGF-β、fibronectin遺伝子発現の抑制、さらに蛋白尿の明らかな改善を認め、糖尿病性腎症の発症・進展に賢臓内でのPGE2-EP1系が深く関与することが示された。現在EP1受容体欠損マウスにても同様の処置を行い、解析中である。
3.高血圧モデルにおける検討
また高血圧ラット(SHRSP)モデルにおいて、高血圧進行の始まる生後10週より4週間EP1 antagonistの投与を行い、血圧、腎組織に対する効果を検討したところ、血圧上昇および悪性腎硬化症様の組織変化に対し、改善効果を認めた。この機序についてさらに詳細に解析を進めている。

研究成果

• [文献書誌] Masato Kasahara: "Ameliorated glomerular injury in mice overexpressing brain natriuretic peptide with renal ablation"Journal of American Society of Nephrology. (発表予定). (2000)
• [文献書誌] Naohisa Tamura: "Cardiac fibrosis in mice lacking brain natriuretic peptide"Proceedings of National Academy of Sciences in USA. (発表予定). (2000)
• [文献書誌] Tetsuya Nagae: "Rat receptor-activity-modifying proteins (RAMPs) for adrenomedullin/CGRP receptor : cloning and upregulation in obstructive nephropathy"Biochemical and Biophysical Research Communications. (発表予定). (2000)
• [文献書誌] Reiko Ishibashi: "Roles of prostaglandin E receptors in mesangial cells under high-glucose conditions"Kidney International. 56(2). 589-600 (1999)
• [文献書誌] Kiyoshi Mori: "Isolation and characterizaion of CA XIV, a novel membrane-bound carbonic anhydrase from mouse kidney"Journal of Biological Chemistry. 274(22). 15701-15705 (1999)
• [文献書誌] Kensei Yahata: "Identification of a novel R642C mutation in Na/Cl cotransporter with Gitelman's syndrome"American Journal of Kidney Diseases. 34(5). 845-853 (1999)