| 研究概要 |
1.破骨細胞前駆細胞におけるRAKL刺激による初期誘導遺伝子のクローニング
ヒト白血病細胞株HL60をTPA及び1,25ピタミンDにより分化誘導すると機能的なRANKの発現が誘導され、さらにRANKL自身によりRANKの発現がさらに高まることが明らかとなった。一方、マウス脾細胞、マウス前破骨細胞株C7をRANKLにより1-4時間刺激し、刺激前後の細胞から精製したPolyA+RNAから、suppression PCRの手法によりRANKLの初期応答遺伝子を同定した。これらの中にはカテプシン群の酵素や未知・既知の転写因子が含まれており、これらの遺伝子やRANKの発現誘導に至る情報機構を解明することにより、破骨細胞分化誘導に関与するマスター遺伝子の同定に至る可能性が期待される。
2.骨髄腫細胞(MM)による破骨細胞分化促進作用の検討
MMが産生するケモカインであるMIP-1alphaおよびbetaは、骨髄間質細胞膜上の受容体CCR5を介してRANKLの発現を高める一方、自らが発現するVLA-4の活性化により骨髄間質細胞が発現するVCAM-1への接着を,促すことにより細胞間相互作用を促進することが示された。一方、MIP-1はMMの破骨細胞への接着をも促進するが、MMの増殖および生存は破骨細胞の存在下で著明に促進された。これにはMM増殖因子として既に知られているIL-6に加えて、オステオポンチンなどの基質タンパクを介した接着が関与していることが明らかとなった。
以上の検討により、MMはMIP-1を介して間質細胞および破骨細胞との相互作用を強めることにより、破骨細胞形成を促進するばかりでなく、自身の増殖・生存を促進するという悪循環を形成することにより重篤な骨破壊性病変を形成するという機序が示唆された。
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