| 研究課題/領域番号 |
11470231
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
代謝学
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
山田 信博 筑波大学, 臨床医学系, 教授 (40200729)
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| 研究分担者 |
曽根 博仁 筑波大学, 臨床医学系, 講師 (30312846)
豊島 秀男 筑波大学, 臨床医学系, 講師 (20197966)
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| 研究期間 (年度) |
1999 – 2000
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| キーワード | インスリン抵抗性 / 脂肪酸 / 発生工学 / 動脈硬化 / transcription |
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| 研究概要 |
本計画の主要な目的は生体内で組織特異的に脂肪酸合成を制御することによりもたらされる糖脂質代謝、インスリン抵抗性、動脈硬化症への影響を検討することにある。前年度までに、SREBP-1のトランスジェニックマウスおよびノックアウトマウスの解析を通じて、この転写因子が脂肪酸、中性脂肪の合成転写調節をおこなっていることを示してきた。さらSREBP-1は脂質合成調節においてSREBP-1自身の発現量を増減し、糖インスリン作用のメディエーターになっている可能性が示唆されている。本年度われわれは、肝細胞系において、培養液中の糖濃度の上昇によりSREBP-1の発現量が増加し、糖が脂肪酸合成の原料のみならずSREBP-1発現のシグナルにもなっていることを報告した(1)。さらにエネルギーの過多が脂肪酸合成のシグナルとしてSREBP-1発現の誘導をもたらすメカニズムを検討する目的で、SREBP-1cプロモーターの解析をおこなった(2)。SREBP-1cプロモーターの塩基配列を決定したところ、転写開始点の上流にSREBP自身が結合するsterolregulatory element(SRE)を発見した。SREBP-1cプロモーターにおけるSREの存在は、刺激がauto loopをなし脂肪酸合成の生理的制御の様態をよく説明する。さらにSREの上流には興味深いことにコレステロール、オキシステロールにより誘導される配列が認められた。この配列の存在は脂肪酸合成とコレステロール代謝の関連を示唆する。膵β細胞におけるインスリン分泌に対する脂肪酸の効果を検討するべくインスリンプロモーター支配下のSREBPトランスジェニックマウスの作製計画を継続中であり、ファウンダーマウスが得られ、発現ラインの検討中である。
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