多臓器不全の分子機構の解明と白血球機能の制御による新たなる治療戦略

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11470246
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 田中 裕 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (90252676)
• 研究分担者: 鍬方 安行 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (50273678) ; 嶋津 岳士 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (50196474) ; 杉本 壽 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (90127241) ; 塩崎 忠彦 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (60278687) ; 小倉 裕司 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (70301265)
• キーワード: 重度外傷 / 肺血症 / 多臓器不全 / 白血球 / 活性酸素産生能 / G-CSF / レオロジー / 生体防御

研究概要

本研究の目的は重度外傷や熱傷、敗血症に伴う多臓器不全の機序を白血球機能の点から明らかにし、新たなる治療戦略を構築することである。本年度、臨床研究では、(1)重症急性病態時や多臓器不全時の白血球機能(活性酸素産生能、アポトーシス、熱ショック蛋白の変動、白血球レオロジー)を評価した。その結果、侵襲時には白血球の活性酸素産生能、熱ショック蛋白質は亢進し、アポトーシスは抑制された。これは、白血球の生体防御作用と考えられる。一方、白血球レオロジーの変化では、外傷急性期や重症敗血症時には著名な白血球の変形能の低下を認めた。すなわち、白血球が微小循環系に集積しやすく、組織障害の一因と考えられた。さらに、血小板と白血球の相互関係についても検討し、侵襲時には血小板から大量のマイクロパーテイクルやPセレクチンが上昇すること、血小板と白血球の接着現象が著名に亢進することを明らかにし、血管内皮細胞障害の一因となることが示唆された。(2)侵襲後の感染症の併発時や追加手術後のセコンドヒット時の病態解析。セコンドヒット前後において研究(1)の各項目を測定し、同病態の解析を行った。その結果、セコンドヒットに伴い、白血球機能は亢進した。しかし、それ自身では組織障害をもたらすようなことはなかった。(3)多臓器不全患者に対するG-CSF投与の効果の検討。多臓器不全患者に対してrhG-GSFを投与した。その結果、G-CSF投与により組織障害を生じることなく炎症反応は軽減した。この時、白血球数、機能は亢進した。一方、白血球のレオロジーの変化では、G-CSF投与後、白血球の変形能は低下した。
動物実験では、ラット骨格筋後枝の虚血・再灌流モデルを開発し、再灌流後血圧の低下や局所の浮腫、呼吸不全等が生じることを明らかにした。現在、同モデルを用いて白血球機能や、生体顕微鏡を用いた微小循環系の評価を行っている。さらに、ラットにエンドトキシンやサイトカインを投与し、白血球の変形能を評価し、白血球の変形能が著名に低下し、組織障害因子となることを明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Hiroshi Ogura: "Priming, second-hit priming, and apoptosis in leukocytes from trauma patients"J Trauma. 46(5). 774-783 (1999)
• [文献書誌] Kazuo Ishikawa: "Grandocyte colony-stimulating factor amelio rates life threatening infection often combined therapy with barbiturates and mild hypotherin in patients with severe head injury"J Trauma. 46・6. 999-1008 (1999)
• [文献書誌] Yasuki Nakata: "Triolein-induced pulmonary enlolization and increased micro vascular permeability in isolated perforal rat lungs"J Trauma. 47・1. 111-119 (1999)
• [文献書誌] Tadahiko Shiozaki: "Little benefit from mild hypotheramin therapy for severely head injured patients with low intro cranial pressure"J Trauma. 91・2. 185-191 (1999)
• [文献書誌] Kazuo Ishikawa: "Difference in the response following granulocyte colony stimulating factor(G-CSF) administration to septic patients with relative neutro pe**"J Trauma. (in press). (2000)