包括的アプローチによる自己免疫疾患感受性遺伝子の解析

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11470505
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 土屋 尚之 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (60231437)
• 研究分担者: 大橋 順 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (80301141) ; 山口 晃弘 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (90261974) ; 北條 浩彦 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (60238722) ; 本田 善一郎 東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (70238814)
• キーワード: differential display / 慢性関節リウマチ / 滑膜 / クローン病 / TNFα / SNP / ケモカイン受容体 / HLA-DRB1

研究概要

1.differential display(DD)法を用い、慢性関節リウマチ(RA)滑膜に優先的に発現される遺伝子として、inhibitor of differentiation,meningioma expressed antigen,follistatin-related proteinなどを固定した。また、同様の方法を用い、クローン病腸管病変部に優先的に発現する遺伝子として、FLICE inhibitory protein,type 6 protein phosphatase induced by IL-2などが固定された。これらの大部分はそれぞれの組織において過去に発現の報告のない遺伝子であり、新たな知見と考えられた。
2.tumor necrosis factor α(TNFα)上流領域に最近見出された3個所の単一塩基置換(SNPs)にいて、アリルレベルの遺伝子タイピング法を確立し、日本人集団における各アリル頻度とHLA遺伝子との連鎖不平衡を報告した。また、日本人RA患者545名のHLA-DRB1,TNFα,TNF受容体II型の遺伝子型を決定し、これらのうちではHLA-DRB1遺伝子が疾患感受性に一義的な寄与を有することを報告した。クローン病患者154名についても同様の検討を行い、HLA-DRB1,TNFαの独立の寄与を見出した。
3.ケモカイン受容体CXCR1.CXCR2,CXCR3に新たなSNPsを見出したが、リウマチ性疾患との関連は検出されなかった。

研究成果

• [文献書誌] Hatta Y.et al.: "Association of Fcγ receptor IIIB, but not of Fcγ receptor IIA and IIIA, polymorphisms with systemic lupus erythematosus in Japanese"Genes and Immunity. 1. 53-60 (1999)
• [文献書誌] Matsushita M.et al.: "Allele typing of human TNFA S'-flanking region using PCR-PHFA : linkage disoquilibrium with HLA class I and class II in Japanese"Tissue Antigens. 54. 478-484 (1999)
• [文献書誌] Kato H.et al.: "New variations of human β-chemokine receptors CCR3 and CCR4"Genes and Immunity. 1. 97-104 (1999)
• [文献書誌] Matsushita M.et al.: "Lack of a strong association of CTLA-4 exon 1 polymaphism with the susceptibility to rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus in Japanese"Tissue Antigens. 54. 578-584 (1999)
• [文献書誌] Hagiwara K.et al.: "Identification of the gene variations in human IKKα"Immunogenetics. 50. 363-365 (1999)
• [文献書誌] Shibue T.et al.: "Tumor recrosis factor α 5'-flanking region,TNF receptor II and HLA-DRB1 polymorphisms in Japanese patients with rheumatoid arthritis"Arthritis and Rheumatism. (印刷中). (2000)