医薬品の体内消失クリアランスの肝・腎ふりわけを支配する要因の解析

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11470509
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 杉山 雄一 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (80090471)
• 研究分担者: 楠原 洋之 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (00302612) ; 加藤 将夫 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (30251440) ; 鈴木 洋史 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教授 (80206523) ; 伊藤 清美 北里大学, 薬学部, 講師 (60232435)
• キーワード: トランスポーター / 有機アニオン / 胆汁排泄 / 尿中排泄 / MRP2 / MRP3

研究概要

生体に投与された薬物は、肝臓あるいは腎臓において代謝ないし排泄を受け、消失する。このような薬物の消失ルート(肝腎ふりわけ)は、薬物によって大きく異なることから、薬物の物性に応じた何らかの生体機構が関与するものと考えられてきた。本研究では薬物の肝腎ふりわけを決定する重要な因子と考えられる薬物トランスポーターの発現と薬物輸送に関する機能を明らかとすることで、肝腎ふりわけの決定因子を明らかにすることを目指した。本年度の研究から、肝臓に発現する薬物トランスポーターMRP3は、各種薬剤(フェノバルビタールなど)や胆汁うったいなどの処理により、その発現が誘導されること、その少なくとも一部は遺伝子発現レベルで起こることを明らかとした。また本トランスポーターが血液側に発現し、種々薬物やそのグルクロン酸抱合体の他、胆汁酸を基質とすることも明らかとした。これらの知見は、薬物の肝腎ふりわけを考える上で、肝細胞の血液側での取り込みトランスポーター、胆管側での排泄トランスポーターの他に、血液側での排出トランスポーターをも考慮に入れる必要性を示唆する。さらに胆汁うったいにおけるトランスポーターレベルの変動が起こりうることから、肝腎ふりわけの比率も正常時、病態時において異なる可能性が考えられる。新規有機アニオントランスポーターOAT4を胎盤より遺伝子クローニングし機能解析を行った。本トランスポーターは腎臓の管腔側に発現することから、ある種の薬物の肝腎ふりわけの決定因子の一つである可能性があり、今後さらなる検討が必要である。

研究成果

• [文献書誌] K.Ogawa: "Characterization of inducible nature of MRP3 in rat liver."Am.J.Physiol.. 278. G438-G446 (2000)
• [文献書誌] S.H.Sekine: "Molecular cloning and characterization of multispecific organic anion transpoeter 4 expressed in the placenta."J.Biol.Chem.. 275. 4507-4512 (2000)
• [文献書誌] T.Hirohashi: "ATP-dependent Transport of Bile Salts by Rat Multidrug Resistance-associated Protein 3(Mrp3)."J.Biol.Chem.. 275. 2905-2910 (2000)
• [文献書誌] K.Ueda: "Inhibition of the biliary excretion of methotrexate by probenecid in rats : Quantitative prediction of the interaction from in vitro data."J.Pharmacol.Exp.Ther.. (in press).
• [文献書誌] H.Suzuki: "Transport of drugs across the hepatic sinusoidal membrane : Sinusoidal drug influx and efflux in the liver."Semin Liver Dis.. 20. 251-263 (2000)
• [文献書誌] H.Suzuki: "Role of metabolic enzymes and efflux transporters in the absorption of drugs from the small intestine"Eur.J.Pharm.Sci.. (in press).
• [文献書誌] H.Suzuki: "Control and Disease of Sodium Dependent Transportation Proteins and lon Channels"Role of MRP family in the intestinal and hepatobiliary transport of xenobiotics. Y.Suketa,E.Carafoli,M.Lazdunski,K.Mikoshiba,Y.Okada and E.M.Wright. (2000)