| 研究概要 |
Domperidone (DOM)はin vitroでは強いdopamine D2受容体遮断活性を有するにも関わらず、薬剤性パーキンソニズムを発現しにくい。これはDOMが血液脳関門(blood-brainbarrier : BBB)上に存在するP-glycoprotein(P-gp)の基質として脳内から排出されるため、中枢への移行性が低いことによると考えられる。また、薬剤性パーキンソニズムの実験的動物モデルであるマウスのカタレプシーは、線条体のD1,D2受容体の遮断により増強され、mACh受容体の遮断により抑制されることが知られている。
本研究では、P-gpの阻害活性を持つcyclosporin A (CsA)の併用が、DOM誘発性のカタレプシーに及ぼす影響について、マウスを用いて検討を行った。また、線条体におけるD1,D2,mACh受容体の結合占有率をin vivo逆滴定法により測定した。さらにこれらの受容体の結合占有率の変化がDOMの脳内移行の上昇によることを確認するため、DOMの体内動態について検討を行った。その結果CsA併用により、DOM誘発性のカタレプシーの増強が認められた。また、線条体のD1,D2,mACh受容体の結合占有率の増大が認められた。さらにDOMの脳内移行の増大も認められた。
これらの知見から、CsAはBBB上に存在するP-gpを阻害することでDOMの脳内移行を増大させたことが示唆された。また、DOMの脳内濃度の上昇に伴い、線条体D1,D2受容体の結合占有率が上昇し、その結果DOM誘発性のカタレプシーが増強したことが示唆された。またこのとき同時にmACh受容体の結合占有率も上昇したが、mACh受容体を介したカタレプシー減弱作用は、D1,D2受容体の結合占有率の上昇によるカタレプシー増強作用より弱いことが示唆された。
|
