肝障害の遷延化に関与する因子の検索に基づく、慢性肝障害の新規の早期診断法の開発

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11470516
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 向田 直史 金沢大学, がん研究所, 教授 (30182067)
• キーワード: インターフェロンγ / 肉芽腫 / インターロイキン6 / 急性肝障害 / 四塩化炭素 / コラーゲン / インターロイキン12 / インターロイキン18

研究概要

本年度の主な研究成果は以下の通りである。
1)Propionibacterium acnes(P.acnes)にて感作したIFN-γ遺伝子欠損マウスは、野生型のマウスに比べ、肝内での肉芽腫形成が軽度であった。引き続くリポ多糖類投与によって、野生型マウスでは、血清腫瘍壊死因子(TNF)-α、インターロイキン(IL)-12、IL-18濃度の著明な上昇と広範囲の肝壊死が認められた。しかし、IFN-γ遺伝子欠損マウスでは、これらのサイトカイン濃度の上昇ならびに肝壊死は軽度であった。これらの結果は、IFN-γがTNF-α、IL-12、IL-18産生の制御を介して、この急性肝障害モデルの成立に関与していることを示唆していると考えられた。
2)四塩化炭素の反復投与開始4週目からグリソン鞘に単核球浸潤が、8週目からはグリソン鞘を中心にコラーゲン沈着が認められた。線維化に先行して、肝内でのIL-6 mRNA・蛋白の発現が確認された。四塩化炭素を同様に反復投与したIL-6遺伝子欠損マウスでは、野生型マウスに比べて、肝臓でのコラーゲン沈着が軽度であるにもかかわらず、血清アルブミン濃度は低下していた。四塩化炭素投与された野生型マウスの肝臓内で亢進していたtransforming growth factor β1・hepatocyte growth factor遺伝子発現が、IL-6遺伝子欠損マウスでは認められなかった。以上の結果は、IL-6が直接ならびにこれらのサイトカイン産生誘導を介して、肝の線維化、血清アルブミン濃度の恒常性に関与していることが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Xu,L.,Xie,K,Mukaida,N.,Matsushima,K,and Fidler,I.J.: "Hypoxia-induced elevation in interleukin-8 expression by human ovarian cancer carcinoma cells."Cancer Research. 59. 5822-5829 (1999)
• [文献書誌] Kunz,M.,Hartmann,A.,Flory,E.,Toksoy,A.,Koczan,D.,Thiesen,H.-J.,Mukaida,N.,Neumann,M.,Rapp,U et al.: "Anoxia-induced up-regulation of Interleukin-8 in human malignant melanoma. A potential mechanism for high tumor aggressiveness."American Journal of Pathology. 155(3). 753-763 (1999)
• [文献書誌] Tsuji,H.,Mukaida,N.,Harada,A.,Kaneko,S.,Matsushita,E.,Nakanuma,Y.,Tsutsui,H.,et al.: "Alleviation of lipopolysaccharide-induced liver injury in Propionibacterium acnes-primed IFN-γ-deficient mice by a concomitant reduction of TNF-α, IL-12, and IL-18 production"Journal of Immunology. 162. 1049-1055 (1999)
• [文献書誌] Hsu,M.H.,Wang,M.,Browning,D.D.,Mukaida,N.,and Ye,R.D.: "NF-κB activation is required for C5a-induced interleukin-8 gene expression in mononuclear cells"Blood. 93(10). 3241-3249 (1999)
• [文献書誌] Wada,T.,Furuichi,K,Segawa,C.,Shimizu,M.,Sakai,N.,Takeda,S.-i,Takasawa,K.,Kida,H.,Kobayashi,K-i.,Mukaida,N.,et al.: "MIP-1α and MCP-1 contribute to crescents and interstitial lesions via the cognate chemokine receptor in human crescentic glomerulonephritis."Kidney International. 56. 995-1003 (1999)
• [文献書誌] Wada,T.,Furuichi,K.,Sakai,N.,Shimizu,M.,Segawa,C.,Kobayashi,K.,Mukaida,N.,Kasahara,T.,et al.: "Eotaxin contributes to renal interstitial eosinophilia."Nephrology Dialysis Transplantation. 14. 76-80 (1999)
• [文献書誌] 向田 直史: "免疫系 (標準薬理学第6版)"医学書院(印刷中).