肝障害の遷延化に関与する因子の検索に基づく、慢性肝障害の新規の早期診断法の開発

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11470516
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 向田 直史 金沢大学, がん研究所, 教授 (30182067)
• キーワード: アセトアミノフェン / インターフェロンγ / 肝転移 / 腫瘍壊死因子 / ケモカイン / ケモカイン・レセプター / インターロイキン1 / 肝癌

研究概要

本年度は以下の研究結果を得た。
(1)750mg/kgのアセトアミノフェンをBALB/cマウスの腹腔内に投与すると、肝臓への好中球・単球の浸潤・iNOS発現増弾・肝細胞のアポトーシスが認められ、広範囲な肝細胞壊死を伴う、致死率40%に達する重篤な肝障害が生じ、肝臓内でインターフェロンγ発現の増強が認められた。インターフェロンγ欠損マウスに同量のアセトアミノフェンを投与した時、好中球・単球浸潤・iNOS発現増強・肝細胞アポトーシスは著明に減弱していて、肝障害は軽度で致死的とはならなかった。以上から、アセトアミノフェンによる急性肝障害の発症にはインターフェロンγが密接に関与していることが明らかになった。
(2)マウス結腸癌細胞株colon26を野生型のBALB/cマウスの脾臓内に投与すると、投与24日目で肉眼的な肝転移巣の形成を認めるともに、肝臓内での腫瘍壊死因子(TNF)の発現増強を認めた。TNFレセプターp55欠損マウスでは、野生型マウスで認められた肝類洞血管内皮上でのVCAM-1発現の増強が減弱するとともに、肝転移巣形成が著明に減弱していたことから、TNFが血管内皮上の接着分子の発現を制御することで、肝転移成立を制御している可能性が示唆された。
(3)肝癌組織で、ケモカイン・レセプターの一つであるCCR1が肝癌細胞に発現していた。CCR1のリガンドであるCCL3の発現は、肝癌組織内の肝癌細胞では認められたのに対して、肝癌細胞株では認められなかった。しかし、肝癌組織内ではインターロイキン1(IL-1)の発現が認められ、IL-1によって肝細胞株がCCL3を産生することから、肝癌組織内で産生されるIL-1がautocrineあるいはparacrine的にCCL3の産生を誘導することが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Kitamura K., Nakamoto Y, Akiyama A, Kondo T, Kobayashi K, Kaneko S, Mukaida N.: "Pathogenic roles of tumor necrosis factor receptor p55-mediated signals in dimethylnitrosamine-induced murine liver fibrosis"Laboratory Investigation. 82. 571-583 (2002)
• [文献書誌] Ishida Y, Kondo T, Ohshima T, Fujiwara H, Iwakura Y, Mukaida N.: "A pivotal involvement of IFN-γ in the pathogenesis of acetaminophen-induced acute liver injury"FASEB Journal. 16. 1227-1236 (2002)
• [文献書誌] Kitakata H, Nemoto-Sasaki Y, Takahashi Y, Kondo T, Mai M, Mukaida N.: "Essential roles of tumor necrosis factor receptor p55 in liver metastasis of intrasplenic administration of colon 26 cells"Cancer Research. 62. 6682-6687 (2002)
• [文献書誌] Wang H, Nemoto-Sasaki Y, Kondo T, Akiyama M, Mukaida N: "Potential involvement of monocyte chemoattractant protein (MCP)-1/CCL2 in IL-4-mediated tumor immunity through inducing dendritic cell migration into the draining lymph nodes"International Immunopharmaology. (in press).
• [文献書誌] Tsuchiyama T, Kaneko S, Nakamoto Y, Saki Y, Honda M, Mukaida N, Kobayahsi K.: "Enhanced anti-tumor effects of a bicistronic adenovirus vector expressing both herpes simplex virus thymidine kinase and monocyte chemoattractant protein against hepatocellular carcinoma"Cancer Gene Therapy. (in press).
• [文献書誌] Lu P, Nakamoto Y, Nemoto-Sasaki Y, Fujii C, Wang H, Hashii M, Ohmoto Y, Kaneko S, Kobayashi K, Mukaida N.: "Potential interaction between OCR1 and CCL3, induced by endogenously produced interleukin-1, in human hepatomas"American Journal of Pathology. (in press).
• [文献書誌] Mukaida N, Ketlinsky SA, Matsushima K.: "Interleukin-8 and other CXC chemokines In Cytokine Handbook (Thomson A and Lotze MT eds.)"Academic Press (in press).