| 研究概要 |
Incarvillateine(INCA)の抗侵害受容作用機序を明らかにするために、ホルマリン試験において各種オピオイド受容体の選択的拮抗薬を前処理することにより薬理実験を行ったところ、INCAの第一相、第二相の侵害刺激抑制作用は、μ受容体の選択的拮抗薬β-FNAおよびκ受容体の選択的拮抗薬nor-BNIの前処理により拮抗された。同じく、両相におけるINCAの侵害刺激抑制作用は、アデノシン受容体拮抗薬によっても有意に拮抗されたことより、INCAの鎮痛作用はμ,κの両オピオイド受容体およびアデノシン受容体を介して発現することが示唆された。また、INCAは中枢神経系において痛覚神経の伝達機構に関与するとされるサブスタンスPの疼痛行動に対して鎮痛効果を示したことから、脊髄より上位の中枢レベルでの痛みを抑制していることが示唆された。以上より、INCAが麻薬性のない強力な鎮痛薬開発のリード化合物として有用であることが判明し、次に鎮痛活性発現のための必須骨格を明らかにし、それを基に更に強力な活性を有する物質を探索あるいは合成することを目的に、鎮痛作用と構造活性との相関性について研究を行った。その結果、INCAの強力な鎮痛作用発現の為に重要な因子は、モノテルペンアルカロイドのIncarvillineおよびシクロブタン環によって構成される二量体構造であることを明らかにし、この条件を満たす化合物3,3'-demethoxy-4,4'-dehydroxyincarvillateineを合成した結果、INCAと同様に強い抗侵害活性を示した。さらに、INCAを塩酸塩化することによりその活性が増強する傾向が認められた。
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