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哺乳動物の中枢神経系を構成するニューロンおよびグリアは、いずれも共通の前駆細胞である神経幹細胞より分化する。本研究では、この神経幹細胞の増殖と分化の分子機構をを明らかにすることを目的とした。我々は最近、ラット胎児脳より多能性神経幹細胞を単離・培養する技術を確立し、これを用いてニューロン、グリアが発生・分化する過程を試験管内で再構成することに成功している。神経幹細胞の分化制御分子の候補として、転写因子であるMash1およびProx1に着目し、その発現動態および機能を組織学的解析あるいは培養系を用いた解析により詳細に検討した。また、Mash1遺伝子欠損マウスの異常を解析した。その結果、Mash1およびProx1が神経幹細胞の自己複製から分化へのコミットメントの初期過程を正に制御する因子であることを明らかにした。さらに、細胞膜受容体分子であるNotchを介したシグナル伝達系が、Mash1の機能を抑制することにより幹細胞の分化を負に制御することを見出した。そこで、この制御に関わるNotchの細胞内情報伝達系の詳細を解析した。その結果、ショウジョウバエdeltex遺伝子の哺乳動物相同遺伝子として単離されたDeltex1(Dtx1)がMash1の転写促進機能に必須なcoactivatorであるp300と直接に相互作用しその機能を阻害する機能をもつことが明らかになった。すなわち、Dtx1は、Notchの下流でMash-1の機能を抑制するシグナルを伝達する新規の情報伝達分子である。以上の結果から、脳神経系の発生の初期過程において、神経幹細胞の増殖・分化の運命選択は、Mash1およびProx1による正の制御ならびにNotchシグナル伝達系による負の制御が働いており、両者のバランスによって巧妙にコントロールされていることが明らかとなった。
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