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細胞の移動や形態変化を調節することが知られているRhoファミリーGTPaseカスケードの神経細胞における役割を明らかにすることを研究目的とした。そのために本研究では、ショウジョウバエを用いてGTPaseを現象ごとに活性化させるグアニンヌクレオチド交換因子(GEF)の神経細胞における役割を遺伝学的に解析した。その結果、以下の知見を得た。(1)ショウジョウバエの活動性が低下した変異株の解析からstill life(sif)の遺伝子を以前に同定した。この遺伝子産物はRhoファミリーGTPaseを活性化するGEFドメインを持っているが、マウスRac1を試験管内で活性化することが判明した。また神経系で強く発現し、さらにシナプス特異的に局在する。神経筋接合部ではシナプス伝達が起こるアクティブゾーンの周縁部に存在するペリアクティブゾーンに特異的に局在し、また遺伝学的な解析からシナプスの成長を制御することが明かとなった。このSIFタンパク質の局在を基に、ペリアクティブゾーンがアクティブゾーンとは独立に存在してシナプスの成長を制御するシナプスの膜ドメインであることをわれわれは提唱している。(2)SIFのマウスホモログであるSTEFを同定した。この遺伝子は脳皮質の発生過程で神経細胞が移動する時期に神経細胞で強く発現する他、海馬での発現が観察された。(3)SIFタンパク質がシナプス特異的に局在してシナプスの成長を制御するGEFであることから、神経発生の多様な現象においては異なるGEFが機能していることが予想された。そこでショウジョウバエのデータベースより複数のGEF候補を探索し、その中から胚の神経系で発現する遺伝子に絞ってtrio遺伝子を得た。trioの機能を明らかにするため、突然変異体を多数分離し、その変異表現型の解析を進めたところ、trioは軸索伸長を制御していることが明かとなった。
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